新碳青霉烯類抗生素多立培南

袁瑾懿, 楊 帆

多立培南(doripenem,S-4661)是一種新的碳青霉烯類抗生素,其化學結構與美羅培南相似,含有一個1-β-甲基鏈。其溶液在室溫下穩定,5 mg/mL多立培南保存在0.9%氯化鈉中12 h或在5%葡萄糖4 h,多立培南濃度仍為初始濃度的90%以上,降解產物和雜質含量低于5%[1]。多立培南已在日本、美國、歐盟被批準上市,適應證有復雜性腹腔感染、復雜性尿路感染和醫院獲得性肺炎等。

一、體外抗菌活性

多立培南對多數革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌有良好抗菌活性。體外藥敏試驗顯示多立培南對多數革蘭陰性菌的MIC50和MIC90與美羅培南相似,低于亞胺培南;對多數革蘭陽性菌的MIC50和MIC90與亞胺培南相似,低于美羅培南,見表1[2-5]。

全球2003—2007年14 979株臨床分離株藥敏試驗結果[3],多立培南對銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬的MIC90(8和4 mg/L)是亞胺培南和美羅培南的1/2,MIC≤2 mg/L菌株分別占77.2%和82.9%。美國2005—2006年12 581株臨床分離株藥敏試驗結果,多立培南是所有β內酰胺類抗生素中對銅綠假單胞菌抗菌活性最佳者,見表2[2]。全球2000—2007年36 614株臨床分離腸桿菌科細菌藥敏試驗[6]顯示,≤0.5 mg/L的多立培南可抑制98.7%的腸桿菌科細菌,并能抑制94.3%和93.7%的產 ESBLs和AmpC菌株。多立培南對42株產ESBLs腸桿菌科細菌的MIC50和MIC90均為0.03 mg/L,與美羅培南相仿,明顯低于亞胺培南,后者的MIC50和MIC90分別為0.12 mg/L和0.25 mg/L[7]。

2003—2007年全球80 485株革蘭陽性菌藥敏試驗結果發現多立培南對MSSA的MIC50和MIC90均≤0.06 mg/L,抗菌活性為頭孢曲松或頭孢吡肟的32倍、美羅培南的2倍;對肺炎鏈球菌MIC50和MIC90為≤0.06和0.5 mg/L,抗菌活性為頭孢曲松或頭孢吡肟的2倍,與其他碳青霉烯類相仿;對糞腸球菌的MIC50和MIC90與美羅培南相仿,為亞胺培南的2倍[4]。

除華德薩特菌(Sutterella wadsworthensis)外,多立培南對其他所有厭氧菌均有高度抗菌活性[8]。多立培南對404株脆弱擬桿菌的抗菌活性與亞胺培南和哌拉西林-他唑巴坦相似,為厄他培南的2～4倍[9]。多立培南對1983—2004年110株產毒素艱難梭菌的MIC50和MIC90分別為1 mg/L和2 mg/L,MIC范圍為1～4 mg/L;美羅培南的MIC范圍與之相近,但MIC幾何平均數(1.87)高于多立培南(為1.19)[10]。

二、藥動學

健康受試者藥動學研究顯示,多立培南平均血漿蛋白結合率為8%,穩態分布容積與細胞外液容積相似,約為16 L,總清除率為16 L/h,腎清除率為10～12.5 L/h[11-13]。多立培南及其代謝產物(多立培南-M-1)的Cmax出現在注射結束即刻,500 mg和1000 mg多立培南單劑給藥后,AUC值分別為77 mg?h/L和36 mg?h/L,多立培南-M-1則為13 mg?h/L和7 mg?h/L。多立培南在血漿中快速消除,消除半衰期為1～1.2 h,多立培南-M-1消除半衰期 2.5 h。97.2%的給藥量經尿排出,其中78.7%為原型藥,18.5%為代謝物,少量在糞便中排泄。

表1 多立培南及對照藥對常見病原菌的體外抗菌活性(MIC：mg/L)Table 1.In vitro activities of doripenem and comparators against common pathogens(MIC：mg/L)

表2 多立培南及對照藥對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性[2]Table 2.In vitro activities of doripenem and comparators agains P.aeruginosaa

6例接受持續性血濾者(內生肌酐清除率＜30 mL/min)接受多立培南每12 h靜脈滴注250 mg至少4 d,平均AUC為74.6 mg?h/L,消除半衰期7.9 h,總清除率58.0 mL/min,其中由持續血濾清除13.5 mL/min[14]。表明該劑量多立培南在持續血濾的嚴重感染患者仍能達到足夠的血濃度,且無蓄積。表明血濾對多立培南的清除影響較小。

三、藥動學/藥效學研究

游離血藥濃度高于MIC的時間(fT＞MIC)是碳青霉烯類重要的藥效學參數[15-16]。中性粒細胞減少癥小鼠模型研究顯示,多立培南達到殺菌效果(菌落下降3-log CFU/mL)所需fT＞MIC百分比與其他碳青霉烯類抗生素相似,通常為40%,f T＞MIC達20%左右時則可產生抑菌效果[17-18]。

Cirillo等[12]研究顯示,健康志愿者中多立培南單劑給藥,500 mg靜脈滴注1 h的fT＞MIC(MIC 2 mg/L)百分比中位數為45%,靜脈滴注4 h方案的fT＞MIC百分比中位數為68%(MIC 2 mg/L)和51%(MIC 4 mg/L),提示延長靜脈滴注時間至4 h可提高fT＞MIC的百分數。Kim等[18]在中性粒細胞減少鼠大腿感染銅綠假單胞菌模型中使用多立培南,使fT＞MIC達到模擬人體內500 mg每8小時1次靜脈滴注1 h或4 h的水平。實驗證明500 mg每8小時1次靜脈滴注1 h方案對MIC 0.25～8 mg/L的銅綠假單胞菌有殺菌效果,4 h靜脈滴注方案加強了對MIC 4 mg/L菌株的殺菌效果。以上提示通過延長靜脈滴注時間可達到提高fT＞MIC百分比、增加療效的目的。研究表明,多立培南5 mg/mL的氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液在室溫下靜脈滴注 4 h后能保持活性(平均濃度為初始的96.6%),說明延長注射時間方案是可行的。

四、臨床應用

2005年日本批準多立培南靜脈注射可用于多種敏感的革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌引起的復雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAIs)、復雜性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTIs)、下呼吸道感染(包括醫院獲得性肺炎),以及復雜性皮膚軟組織感染、婦產科感染等的經驗治療[19]。2007年美國FDA批準多立培南可應用于治療敏感菌引起的 cIAIs和cUTIs(包括腎盂腎炎),歐盟批準本品用于治療醫院獲得性肺炎(包括呼吸機相關肺炎)、cIAIs和cUTIs。目前已有多項Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗證實,多立培南對以上感染的療效不劣于對照組治療藥物。

cIAIs：Lucasti等[20]的前瞻性多中心雙盲隨機對照研究比較多立培南(500 mg每8小時1次靜脈滴注1 h)和美羅培南(1 g每8小時1次靜脈推注3～5 min)治療476例成人cIAIs。兩組臨床療效相似,臨床治愈率分別為85.9%和85.3%,微生物療效分別為77.9%和78.9%。多立培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等引起的cIAIs均有良好療效,兩組微生物清除率相似。

cUTIs(包括腎盂腎炎)：Naber等[21]的前瞻性多中心雙盲試驗比較多立培南(500 mg每8小時1次)和左氧氟沙星(250 mg每日1次)靜脈滴注治療cUTI。停藥后 5～11 d微生物治愈率,分別為82.1%和 83.4%,臨床治愈率分別為 95.1%和90.2%。

醫院獲得性肺炎(包括呼吸機相關肺炎)：2項Ⅲ期臨床試驗對多立培南治療醫院獲得性肺炎進行評估。Rea-Neto等[22]的前瞻性隨機對照非盲多中心研究比較多立培南(500 mg每8小時1次靜脈滴注1 h)與哌拉西林-他唑巴坦(4.5 g每6小時1次靜脈滴注30 min)治療448例成人醫院獲得性肺炎,包括未使用呼吸機或使用呼吸機＜5 d的病例。臨床治愈率81.3%,哌拉西林-他唑巴坦組79.8%。治療前分離的肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為44%和26.9%,而對多立培南MIC＞8 mg/L的百分率為0和7.7%。Chastre等[23]的隨機非盲研究,比較多立培南(500 mg每8小時1次靜脈滴注4 h)與亞胺培南-西司他丁(1 g每8小時1次靜脈滴注30或60 min)治療531例呼吸機相關肺炎(早發或晚發)。臨床治愈率多立培南組68.3%、亞胺培南組64.2%,差異無統計學意義。銅綠假單胞菌感染者,臨床治愈率分別為80.0%和42.9%,微生物清除率為 65.0%和37.5%。多立培南組僅有18%(5/28)銅綠假單胞菌分離株 MIC≥8 mg/L,而亞胺培南組為 64%(16/25),P=0.001。APACHE Ⅱ評分＞20的患者中,多立培南組臨床治愈率(70.4%)較亞胺培南組(57.7%)高。

Merchant等[24]的隨機開放研究,多立培南500 mg每8小時1次靜脈滴注4 h與亞胺培南500 mg每6小時1次靜脈滴注30 min或1000 mg每8小時1次靜脈滴注1 h治療呼吸機相關肺炎。治療后隨訪,多立培南組總住院時間較亞胺培南組短(中位數為22 d和27 d,P=0.010),機械通氣時間較后者短(中位數為7 d和 10 d,P=0.034),入住ICU時間2組相似(中位數為12 d和13 d)。這提示多立培南的應用有助于提高臨床療效和降低醫療費用。McGarry等[25]采用單因素模型對靜脈滴注多立培南和亞胺培南-西司他丁治療的呼吸機相關肺炎病例的經濟學結果進行評估,發現用多立培南的總治療費用低于亞胺培南(分別為71 259美元和81 889美元),主要由于機械通氣的費用差所致(分別為45 224美元和57 348美元)。提示多立培南作為治療呼吸機相關肺炎的一線用藥,較亞胺培南能節省醫療費用。

五、安全性

Lucasti等[20]的研究中多立培南組和美羅培南組不良反應發生率分別為 32.3%(76/235)和26.7%(63/236),因不良反應停止藥物使用分別有5例(2.1%)和3例(1.3%),無嚴重不良反應。多立培南組不良反應主要有：惡心(6.8%)、腹瀉(6.4%)、靜脈炎(3.4%)、嘔吐(2.6%)和皮疹(2.6%)等。Chastre等[23]的研究中多立培南組和亞胺培南組不良反應發生率分別為17.2%(45/262)和17.5%(46/263),因不良事件停止藥物使用分別有17例(6%)和15例(6%),嚴重不良反應分別為5例和4例。多立培南組不良反應主要包括：肝功能異常(5.4%)、腹瀉(1.9%)、皮疹(1.9%)、嘔吐(1.5%)、惡心(1.1%)和真菌感染(1.1%)等。Rea-Neto等[22]的研究中,不良反應發生率分別為16.1%和17.6%。多立培南組(223例)不良反應主要為：GGT水平升高、血小板減少、腹瀉、ALT水平升高、AST水平升高、嗜酸粒細胞計數升高和靜脈炎。

碳青霉烯類抗生素最引起臨床關注的不良反應是癲癇。體外實驗顯示,與其他β內酰胺類抗生素相比,多立培南與GABA受體親和力差,故較少引起驚厥[26]。Zhanel等[27]報道應用多立培南(500 mg每8小時1次)治療cUTI或cIAI的1 332例中無1例出現癲癇。2項醫院獲得性肺炎的臨床研究中,癲癇發生率多立培南(500 mg每8小時1次)組為1.2%(6/485)、哌拉西林-他唑巴坦組為2.7%(6/221),亞胺培南組為3.8%(10/263),6例經多立培南治療后發生癲癇的患者中,3例為靜脈滴注1 h,3例為靜脈滴注 4 h,6例均有神經系統基礎疾病。

多立培南抗菌譜廣,對其他碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌有良好抗菌作用,治療醫院獲得性肺炎、cIAIs和cUTIs安全有效,用藥后癲癇發生率低,可望在耐藥革蘭陰性菌重癥感染患者的治療中發揮重要作用。

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