瀉肺化痰活血方對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（痰熱壅肺證）患者免疫功能的影響

閆國良 熊旭東 李越華 李淑芳

慢性阻塞性肺疾病 （COPD）是常見的慢性呼吸系統疾病，由于其患病人數多，死亡率高，社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題。如患者出現癥狀的加重和（或）需要增加藥物治療，被稱為COPD的急性加重（AECOPD）。頻繁AECOPD發作可導致患者肺功能的進一步惡化、氣道炎癥加重和氣道定植菌的增加，病情難以逆轉。據統計嚴重AECOPD的住院病死率高達11%[1]，入住ICU者病死率11% ～24%[2]。感染是COPD急性發作的誘因，而機體免疫功能的下降是AECOPD反復發生的內因，如何調節機體的免疫力在AECOPD綜合治療中至關重要。筆者在西藥治療基礎上加用瀉肺化痰活血方治療AECOPD，對患者的免疫功能較單純應用西藥治療具有更好的調節作用?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取上海市中醫醫院、上海中醫藥大學附屬曙光醫院急診科、感染科及呼吸科2007年3月-2008年7月AECOPD患者64例，均符合2007年制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”制定的診斷標準[3]。隨機分為治療組。治療組32例，其中男性21例，女性11例；平均年齡（69.54±10.44）歲。對照組32例，其中男性23例，女性9例；平均年齡（69.68±11.20）歲。中醫診斷參照文獻[4]辨證為痰熱壅肺證：咳嗽，氣粗息促，或喉中有痰聲，痰多質黏色黃，胸脅脹滿，面赤，身熱，口干欲飲，便秘，舌質紅或有瘀斑，舌苔黃膩，脈滑數。中醫病情程度判定標準：參照《中藥新藥臨床指導研究原則》[5]制定。證候病情分級以證候涵蓋總分的1/3比例分輕中重3級。（證候總分42分），輕度：證候涵蓋總分≤14分；中度：證候涵蓋總分14～28分；重度：證候涵蓋總分＞28分。兩組資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準（1）年齡30～80歲；（2）符合AECOPD診斷標準者。肺功能分級屬于Ⅱ～Ⅲ級者；（3）中醫辨證屬于痰熱壅肺者；（4）急性發作病程在3d之內，中醫病情程度為輕、中度者。

1.3 排除標準 （1）肺性腦病者或精神病者；（2）COPD急性呼吸衰竭需要機械通氣者；（3）COPD伴有嚴重肝腎功能損害者；（4）過敏體質或對本藥已知成分過敏者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）凡不符合納入標準，未按規定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4 肺功能分級標準[3]Ⅰ級：輕度第1秒用力呼氣容積 （FEV1）/用力肺活量 （FVC）＜ 70%，FEV1≥80%預計值，伴有或不伴有咳嗽、咯痰癥狀。Ⅱ級：中度FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1＜80%預計值，伴有氣短等呼吸困難癥狀。Ⅲ級：重度FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜50%預計值，氣短加劇，反復出現急性加重。Ⅳ級：極重度 FEV1/FVC ＜70%，FEV1＜30%預計值或FEV1＜50%預計值伴有呼吸衰竭。

1.5 治療方法 對照組予低流量氧療、抗感染、解痙、平喘、化痰、調節水/電解質及酸堿平衡、營養支持等綜合治療方法。10d為1療程。治療組在西藥治療基礎上加用瀉肺化痰活血方（葶藶子15g，川芎9g，黃芩15g，川貝母 9g，知母 12g）水煎服，每日 1 劑，療程 10d。

1.6 觀察指標 （1）臨床證候記分法：分為主癥（咳嗽、咯痰量、氣喘），次癥（發熱、胸悶、心悸及肺部體征），兩種記分方法。按輕、中、重，記分權重依次為主癥0、2、4、6 分；次癥 0、1、2、3 分。分別于治療前，治療后3、5、10d 觀察記錄。（2）血氣分析：分別于治療前、治療后第5日、第10日采集股動脈血0.5mL，肝素抗凝，進行動脈血氣分析觀察并記錄。（3）免疫指標：于治療前和治療后10d空腹抽取靜脈血2mL送檢CD3、CD4、CD8、NK 細胞、IgA、IgM、IgG。

1.7 療效標準 臨床治療療效評定標準，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的中醫證候療效判定標準，將臨床療效分為臨床控制、顯效、有效及無效。

1.8 統計學處理 應用SPSS11.5統計軟件，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。結果示兩組臨床療效相當（P ＞ 0.05）。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 兩組癥狀、體征積分比較 見表2。兩組在治療后第5日、第10日主要癥狀積分較治療前明顯降低，治療組在治療后第10日肺部體征積分較治療前明顯降低，治療組治療后第10日痰量、氣喘積分較對照組明顯降低。

表2 兩組發熱及肺系癥狀、體征積分比較（分，± s）

表2 兩組發熱及肺系癥狀、體征積分比較（分，± s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=32）對照組（n=32）時間 （d）0 51 0 0 51 0發熱1.39±1.27 0.69±1.05*0.58±0.86**1.86±1.31 1.22±1.23**0.97±1.03**咳嗽4.82±1.33 4.24±1.27**1.92±1.04**5.08±1.02 4.76±1.89**2.03±0.96**痰量5.22±0.99 4.09±1.12**2.63±1.32**△5.18±0.98 4.13±1.14**3.57±1.73**氣喘4.78±2.46 3.04±2.15**1.48±1.24**△4.84±2.76 3.18±1.92**2.74±1.33**肺部體征3.04±1.32 2.46±1.21 1.38±0.98*3.68±1.60 3.14±1.47 2.04±1.33

2.3 兩組治療前后血氣分析比較 見表3。治療組在治療后動脈血氧分壓 （PaO2）、動脈血氧飽和度 （SaO2）較治療前上升明顯，動脈血二氧化碳 （PaCO2）下降明顯；對照組治療后PaO2、SaO2較治療前上升明顯；治療組PaCO2下降較對照組明顯。

2.4 兩組細胞免疫比較 見表4。治療組CD8下降，CD4/CD8上升較治療前明顯，治療組治療后CD8較對照組下降明顯。

表3 兩組治療前后動脈血氣比較 （± s）

表3 兩組治療前后動脈血氣比較 （± s）

組別PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）治療組（n=32）對照組（n=32）治療前治療后治療前治療后73.31±14.58 93.09±13.55*72.98±15.04 92.81±18.21*48.93±9.81 38.56±7.98*△49.21±11.17 48.65±12.58 90.60±4.28 97.12±1.95*91.70±5.19 94.28±1.31*

表4 兩組T細胞亞群變化比較 （%，± s）

表4 兩組T細胞亞群變化比較 （%，± s）

指標CD3 CD4 CD8 CD4/CD8 NK細胞治療前55.64±17.22 26.08±17.75 36.84±16.80 1.18±0.94 18.78±10.36治療后61.61±11.92 32.64±14.12 21.52±6.11*△1.69±0.91*△16.81±11.73治療前56.67±15.27 31.57±12.57 34.51±9.10 1.45±0.79 14.90±10.40治療后54.63±17.22 33.09±11.20 31.50±9.03 1.41±0.57 14.09±8.53治療組（n=32） 對照組（n=32）

2.5 兩組體液免疫指標比較 見表5。兩組治療前后體液免疫指標無明顯差異。

表5 兩組體液免疫指標比較 （g/L，± s）

表5 兩組體液免疫指標比較 （g/L，± s）

指標IgG IgM IgA治療前10.28±2.92 1.98±0.75 2.83±1.36治療后9.61±3.92 1.14±0.12 2.32±1.01治療前10.67±5.27 1.59±0.47 2.91±1.13治療后9.63±5.22 1.54±1.09 2.53±1.41治療組（n=32） 對照組（n=32）

3 討論

感染是AECOPD發作的重要誘因。研究顯示，早期AECOPD并不常見，但當中重度肺功能發生損害時，其發作頻率明顯增加，如但當FEV1＞1.5L，每年AECOPD ＜1次，如FEV1＜1.25L，每年AECOPD的次數將＞2.5次[6]。頻繁發生AECOPD導致肺功能的進一步惡化、氣道炎癥加重和氣道定植菌的增加，最后導致肺組織和肺血管等出現結構性改變而難以逆轉。目前仍沒有阻止COPD患者肺功能持續降低的療效確切的方法。藥物治療的重點在于早期干預AECOPD，縮短發作時間，改善癥狀和減少并發癥。近年來，西醫針對AECOPD的治療主要包括氧療、抗生素、營養支持、呼吸興奮劑、激素等。而針對氣道炎癥反應的藥物和醫療設備因為副作用大和價格昂貴限制了應用。但中醫學以其獨特的思路和診療方法，在治療COPD急性加重方面具有一定的優勢。

根據其臨床表現，中醫學認為AECOPD屬“咳嗽”、“喘證”、“肺脹”、“水腫”等范疇。其病因病機非常復雜，但近年來對其總體認識趨于一致，即本虛基礎上感受外邪，痰濁與瘀血交阻。痰、熱、瘀為其病機特點。筆者在多年臨床工作基礎上，結合文獻研究，最終以瀉肺化痰、活血祛瘀為法，創立瀉肺化痰活血方，藥用生葶藶子、黃芩、川芎、川貝母、知母。方中以葶藶子為君，其味辛、苦，性寒，專瀉肺中水飲及痰火而平喘咳，具有瀉肺降氣，祛痰平喘，利水消腫之功。《開寶本草》謂其“療肺壅上氣咳嗽，定喘促，除胸中痰飲”。黃芩為臣，入肺經，清肺瀉火化痰，專治痰熱壅肺。川芎為血中氣藥，具有通達氣血，明·倪朱謨《本草匯言》謂“上行頭目，下調經水，中開郁結，血中氣藥”。川芎在大量性寒之劑中去性取味，取活血開郁散結之效。川貝母和知母組成二母散，具有清熱化痰、潤肺止咳。全方共奏清瀉肺熱，化痰降逆之效。本研究在西醫綜合治療基礎上加用瀉肺化痰活血中藥治療AECOPD痰熱壅肺證，并與單純西醫綜合治療組對照，結果，治療組的總有效率為84.38%，對照組的總有效率為68.75%。治療組總有效率高于對照組，但經統計學分析兩組差異無統計學意義，考慮可能與樣本量小有關。在癥狀改善方面，治療組在減少痰量、減輕氣喘方面優于對照組。說明瀉肺化痰活血中藥能夠明顯緩解臨床癥狀，減輕患者痛苦。通過瀉熱化痰，以絕熱灼津液成痰之路及活血祛瘀，以行氣血使肺之宣降功能漸復，氣喘之癥得緩。但咳嗽、胸悶、心悸等癥狀改善與對照組無明顯差異，我們還需進一步探討，以求更好配伍方藥。

COPD患者均存在不同程度的通氣功能和換氣功能障礙。本文研究顯示，治療組在治療后第5日、第10日PaO2及SaO2較前明顯增加，PaCO2明顯下降。對照組治療后第10日PaO2及SaO2較前明顯增加。兩組治療后比較，治療組PaCO2下降明顯優于對照組。結果表明，瀉肺化痰活血法聯合西醫綜合治療能較好改善患者的通氣功能，同時隨著通氣功能的改善，患者的氧合情況較前好轉，說明患者換氣功能也得到一定的改善。肺功能的改善并不通過抗菌、抗炎，可能存在其他的原因，尚需進一步探討。

體液、細胞免疫是人體非特異性免疫的重要組成部分，它具有免疫監視、防御病毒及細菌感染的作用。T淋巴細胞是一具有多功能的復雜群體，在免疫調節和細胞免疫中發揮重要作用。研究顯示，在T細胞亞群中，CD4、CD8的數量和適當的比例是免疫調節的關鍵，CD4/CD8比值降低是機體免疫功能下降的重要標志，其下降程度與疾病的嚴重程度和預后不良密切相關[7]。文獻報道，肺心病急性加重期，外周血CD4降低、CD8增高，導致 CD3、CD4/CD8比值下降[8，9]。另外，CD4可輔助B細胞產生抗體，包括對多克隆刺激產生免疫球蛋白，以及對特異性抗原的刺激產生抗體。CD4細胞減少可造成淋巴因子協助B細胞產生抗體和輔助其他淋巴細胞的功能減弱。NK細胞也是一種效應細胞，能直接作用于靶細胞而發揮作用。因此，細胞免疫功能在呼吸道疾病中非常重要。IgM和IgG以高濃度分布全身，是全身性體液免疫反應的主要效應分子。IgM主要在脾臟和淋巴結中產生，主要分布于血液中，是高效能的抗微生物抗體，具有殺菌、溶菌、促吞噬和凝集作用。IgG在血漿和組織液中各占一半，發揮抗感染、中和毒素及調理作用。血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細胞產生，分泌型IgA是呼吸道外分泌的主要免疫球蛋白，在黏膜局部抗感染免疫中起重要作用。本研究顯示，AECOPD患者外周血T淋巴細胞亞群CD3，CD4，CD4/CD8均有所下降，而CD8和NK細胞升高。治療后治療組CD8較對照組下降明顯，CD4/CD8比值較對照組上升明顯。說明AECOPD患者存在細胞免疫功能下降的情況，通過應用瀉肺化痰活血方治療能提高患者的細胞免疫功能。本研究未發現治療前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的變化，這與以往報道IgG、IgA、IgM 在 AECOPD 中降低不符[10，11]，還需進一步研究。COPD的發生、發展及轉歸與機體免疫功能密切相關，如何提高患者機體免疫功能，減少AECOPD的發作次數，減輕肺功能損傷是臨床工作者值得重視和關注的問題。

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