回顧與展望肥胖的藥物治療

塞倫 等

肥胖的定義與影響范圍

肥胖已成為全球性健康問題，且仍在迅速發展，對其解決已迫在眉睫。其原因很復雜，但根本的機制是能量代謝紊亂及入大于出。在20世紀后半程隨著現代化生活模式到來，人們的飲食結構發生了巨大變化，廉價、可口、高能量而低營養的簡易食品盛行，以及久坐的生活方式和各種節省人力設備的應用都大大促進了這一問題的發生。即使一天中只有很少的能量過剩都會引起體重增加而至終生受害。隨著社會城市化水平和人們收入的不斷增加，這一問題仍將加劇。

體重指數(BMI)是體重除于身高的平方，當其≥30kg/m2時即為肥胖，而≥25kg/m2時定義為超重。2005年世界衛生組織評估結果顯示，全球成年超重和肥胖患者分別為16億和4億，預計到2015年上述兩項數據將分別上升到23億和7億。此外，隨著兒童肥胖率的急劇增長(現約有15%的未成年人為肥胖患者)，肥胖對人類健康的危害將提前發生。2005年Olshansky及其同事預測，由于在接下來的幾十年中肥胖對健康的影響，20世紀中人類預期壽命上升的趨勢將會出現逆轉。

對健康的影響

超重和肥胖同高血壓、脂代謝異常、血糖代謝異常等這些已明確的危險因素一樣也是一種心血管疾病的獨立危險因素，隨著對過量脂肪組織尤其是腹部脂肪或內臟脂肪作用的深入了解，這一觀點得到了理論支持。脂肪組織通過產生游離脂肪酸和致炎因子而引起胰島素抵抗、脂代謝異常、內皮功能障礙、以及血栓及動脈粥樣硬化的發生。

超重和肥胖是2型糖尿病及其并發癥（如微血管病變、糖尿足、眼底病變、糖尿病腎病等）發生發展的重要危險因素。另外，肥胖還與多種腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨骼肌代謝異常、不孕和抑郁癥等的發病有關。目前肥胖的手術治療以其顯效快、維持時間長而被認為是肥胖最有效的治療方法，一項對手術治療的肥胖患者長期隨訪的研究顯示，體重下降可以使許多肥胖相關疾病狀況得以改善并且可增加預期壽命。2007年一個關于肥胖患者手術治療的回顧性隊列研究顯示，這些觀察者的全因死亡率、糖尿病相關疾病死亡率、冠心病死亡率、相關腫瘤死亡率分別下降了40%、92%、56%、60%。

神經內分泌系統在控制能量代謝中的作用

由于肥胖的手術治療存在較大的風險，因此研發安全有效且可長期應用的減肥藥物成為焦點，而對能量代謝生理機制的研究對此很重要。在過去二十年，這一領域的研究中我們已取得許多進展，接下來的內容就是對這些進展的簡要回顧。

控制能量代謝和體重平衡的神經中樞在腦干和下丘腦，外周神經和內分泌信號所攜帶的關于能量利用率的信息與高級中樞的信息如壓力或心情等整合來調節食欲和能量代謝；胰島釋放的胰島素和來自脂肪組織的體液因子（如瘦素等）與中樞神經系統相互作用來影響長期的能量代謝；作為神經內分泌系統的組成部分，胃腸激素的分泌與進餐和短期內營養素的利用有關（見圖1）。食物被攝入后通過刺激消化道的牽張感受器、化學感受器及腸道內分泌激素的局部受體而引起迷走神經興奮。這些神經元最后匯聚于腦干的延髓孤束核，在此附近的最后區血腦屏障結構不健全，其作為外周循環激素作用的第二位點來影響這些神經回路。腸腦反射環通過從延髓孤束核發出的迷走神經傳出纖維支配胃腸道來調節消化功能，另外來自腦干的上行投射系統將信息上傳至下丘腦，在那里有控制能量代謝平衡的中樞。在下丘腦的漏斗核和弓狀核含有兩種功能相反的神經元核群來調節機體的攝食功能。其中的促食欲神經元釋放神經肽Y和刺鼠相關蛋白來促進機體進食，相鄰的降食欲神經元則通過釋放來自阿片黑皮質素前體的黑素細胞刺激因子及苯丙胺來抑制機體攝食。這兩種功能相反但又聯系緊密的神經元通過對神經內分泌系統反饋的大量信息適時做出細微調節。這其中包含大量胃腸道上傳信息。正中隆起與弓狀核、漏斗核緊密相連，此處也缺少血腦屏障，這就為瘦素、胃腸激素等體液因子直接作用于食欲調節神經元提供了通路。高級中樞通過獎賞機制和情緒等來影響這一機制的正常進行。弓狀核、漏斗核發出的神經元突觸投射到室旁核并通過影響下丘腦甲狀腺軸改變基礎代謝率、交感神經介質釋放及體溫的變化來調節能量代謝。

圖1 體液因子同迷走神經傳入信號一樣也能直接影響腦干下丘腦神經介質的釋放

單基因遺傳引起的肥胖雖然少見但對食欲調節重要通路的研究有很大幫助。例如缺乏阿片—促黑素細胞皮質素原或黑皮質素—4受體（降食欲神經元釋放的促黑色素細胞刺激激素的受體）純合子基因的人容易在早期發生嚴重的肥胖。有趣的是神經肽Y基因敲出的小鼠模型并不像預想的那樣食欲下降而至瘦弱，而是表現為進食正常，這很可能是由于饑餓激活了多種代償保護通路的原因。傳統觀點認為機體擁有一套完善的體重調節系統，這一系統對體重下降的保護作用比對抗體重增加的作用更明顯，以上的這些發現為這一傳統觀點提供了有力支持。

遺傳作為影響肥胖的常見因素成為最近研究的熱點，對這一機制的認識將對新藥的研究提供幫助。觀察發現，人們對現代生活方式致肥胖的抵抗能力不同。一項關于孿生兄弟（姐妹）的研究顯示，在人群中約有70%的肥胖是由遺傳因素決定的。因此，把肥胖看成僅僅是吃的太多或活動太少這種大眾化觀點太過局限和狹隘。當前亟待解決的問題是對于那些易受外因影響而難以維持正常體重的個體其生物學決定因素是什么？要解釋肥胖及其他復雜的常見病的高遺傳傾向和多種遺傳因子之間的相互作用，我們還有很長的路要走。隨著高效能的基因組聯合研究的進展為新的候補基因的研究鋪平了道路，如肥胖者的FTO基因就是一最新例證。高加索地區人群中普遍存在FTO等位基因，其中純合子成年人比人群平均體重重2～3kg且體重指數較高，兒童時期飽感閾值升高。雖然FTO基因影響肥胖的具體分子機制尚未闡明，但已知其能編碼一種2-酮戊二酸依賴性核酸脫甲基酶，這種酶在下丘腦具有較高的表達量。

當前的肥胖治療方法

生活方式

雖然沒有強有力的證據，許多政府決策者仍支持把鼓勵人們積極脫離易致肥胖環境和改變生活方式作為方針進行社會干預，當然這些努力是很重要的，但要想短期內把肥胖對人們健康的威脅控制住，這種方法似乎不現實。飲食干預和體育鍛煉仍是肥胖治療的主要方法，并應鼓勵與其他治療方法相結合。單純堅持限制熱量攝入，女性每天1500 kcal，男性每天1800 kcal，而不考慮飲食中營養搭配和進餐時間，可以收到非常相似的減肥效果，兩年大約可減2～3kg。體育鍛煉可以增加能量消耗并通過增加機體肌肉組織含量而提高基礎代謝率，然而不足之處是僅通過生活方式干預并不能使體重得到長期的控制，大多數節食者在3～5年后體重又恢復到基線水平。這一現象即使在接受了飲食控制教育并有預防體重復增知識強力支持的瘦身試驗參與者身上同樣得到驗證，這些參與者均接受了飲食控制教育并可在短期內進行良好的食欲控制，但由于機體自身生物調定點的作用，上述節食效果并不能長期維持。

藥物療法

人們在了解了肥胖對健康危害的同時認識到研發安全有效的減肥藥物刻不容緩。不幸的是目前用于體重控制的藥物不但數量有限而且效果也不明確，曾經有很多種藥物用于降體重的治療，但由于明顯的副作用（如高血壓、嚴重的情緒障礙、明顯的心肌病理改變和死亡率的增加）而不得不終止治療。這些藥物的作用機理大多為通過激活中樞腎上腺素能系統而抑制食欲并增加能量的消耗，但這同時也激活了全身的交感神經系統而導致副作用的出現。目前仍有三種安非他明樣擬交感神經藥物得到了FDA認可而用于臨床降體重的治療。這三種藥物是二甲苯乙胺、安非潑拉酮、苯二甲嗎啉。這類藥物的副作用包括高血壓、肺動脈高壓及潛在的成癮性。這三種藥物已證明在短期應用中有效，但未用于肥胖的長期治療。

FDA規定能夠用于肥胖長期治療的藥物應該能夠使體重較對照組下降至少5%并能維持12個月以上。緩慢但持續的體重下降能明顯改善超重和肥胖個體的心血管病危險因素尤其是糖耐量異常狀況。對于BMI＞30 kg/m2或BMI＞27 kg/m2且伴有合并癥者均應開始藥物治療，這為降體重藥物應用提供了一個潛能巨大的市場，然而目前只有兩種藥物在美國獲得批準用于肥胖的長期治療，第一種是羅氏生產的奧利司他(塞尼可)，另一種是雅培公司生產的西布曲明（諾美婷）。

奧利司他以共價鍵與脂肪酶活性基團中的絲氨酸殘基不可逆結合而抑制其活性。脂肪酶將食物中的甘油三酯水解為可被吸收的游離脂肪酸，應用奧利司他后可使攝入的脂肪的吸收率降低30%，這也是這些藥物引起最常見的胃腸道不適和腹瀉等副作用的原因所在。有些學者指出應用這些藥物的肥胖患者如進食低脂飲食不但可以避免以上副作用還可以使藥物發揮最佳效果。長期應用這些藥物還有脂溶性維生素缺乏的危險。FDA的藥物不良事件報告系統報道了從1999年到2008年間服用奧利司他的肥胖患者中有六例發生了肝衰竭。相關機構正在對這些肝衰竭患者和其他與奧利司他相關的肝損傷者進行分析，但迄今仍沒有得出明確的相關性結果。關于奧利司他有效性的臨床試驗meta分析指出，在為期12個月的實驗中服用奧利司他組的肥胖患者較安慰劑組患者體重平均降低2.89kg。由于這種藥的治療效果不明顯且可導致嚴重的副作用因而使應用者難以堅持服用。在加拿大對17,000位服用奧利司他患者進行調查的結果顯示，能夠堅持應用1年的患者不到10%，堅持應用2年的更是微乎其微，竟不足2%。在2007年，GSK從羅氏公司獲得許可，推出了一種小劑量的非處方奧利司他（Alli），當年這種藥在美國的銷售額達到了119,600,000美元，然而到2008年竟下跌到76,700,000美元，其在歐洲的銷售情況具有相同趨勢。西布曲明是一種血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它可以使突觸間隙5-羥色胺的濃度升高。其可能也是通過提高交感神經活性而增加能量消耗，應該引起注意的是這種藥可以使心率加快、血壓升高。一項對在肥胖和超重的心血管高危人群中正在進行的前瞻性雙盲隨機對照試驗Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT)所做的分析顯示，服用本藥的超重和肥胖個體可能會使心血管事件的發生率增加，因此其可用性尚需FDA給予進一步的指示。早期臨床meta分析指出，服用西布曲明一年的肥胖患者平均可使體重下降4.2kg并可使他們體重至少降低原體重5%的幾率增加20%～30%。

手術治療

目前從顯效性和持久性方面考慮，治療肥胖的最佳方法是外科手術。胃束帶術是一種限制性手術，其將一種可調節性束帶套在胃的上部來限制食物的攝入量，Roux-en-Y 胃旁路術包括胃大部切除和近端小腸曠置兩部分。胃旁路手術并無明顯的致吸收不良作用且接受這種治療的患者可使體重明顯下降，可達原體重的30%而接受胃束帶術者只減少原體重的20%，胃旁路手術能迅速降低患者的食欲并使糖代謝狀況得到改善，然而仍需一定的時間才能見到明顯的體重下降。這一術式的這些優點考慮與分泌胃腸激素部位的解剖變異有關。在胃旁路術后患者體內可見某些抑制食欲的激素如胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)、多肽YY(PYY)等餐后水平升高而在胃束帶術患者體內并沒有發現這一現象。GLP-1也可作用于胰島β細胞增加糖依賴性胰島素釋放及所謂的腸升胰島素作用。然而胃旁路手術的費用較高而且還有較高的風險及0.5%的死亡率，這將刺激安全有效的減肥藥物的研發。

肥胖的其他藥物治療

上述減肥藥物的缺點促進了人們對新藥的研發。下面的內容將主要闡述幾種將來可能用于臨床降體重治療的新型藥物。

作用于外周靶點的藥物

治療肥胖的藥物其作用機制大體上可分為作用于外周系統藥物和作用于中樞系統藥物兩大類。由alizyme公司研發的脂肪酶抑制劑—cetilistat已進入Ⅲ期臨床試驗研究，這種藥物控制體重的效果與奧利司他相當而且在Ⅱ期臨床試驗中并沒有發現明顯的胃腸道不適的副作用。還有幾種通過外周作用機制的藥物正處于研究階段，如營養素吸收抑制劑和脂肪酸代謝調節劑。然而這些藥還只處于早期研究階段，有可能將來會用于臨床。Fatostatin是新近發現的一種可抑制固醇調控元件結合蛋白的分子，它是調節脂肪生成酶基因編碼的主要轉錄因子。在對肥胖基因ob/ob序列藥理學研究中發現用fatostatin干預的小鼠其體重、內臟脂肪含量、血糖均有下降趨勢。

作用于中樞靶點的藥物

目前有許多作用于中樞靶點的抗肥胖因子正在處于臨床研究階段，它們通過影響食欲調節神經而起作用。臨床觀察到這類藥的副作用比大麻素受體拮抗劑還要嚴重，內源性大麻素是一種脂類依賴性神經傳遞因子，接受花生四烯酸的傳入信號后激動大麻素受體(CBs)。在中樞神經系統，CB1激活后可引起多種神經遞質的釋放，如中腦邊緣系統的多巴胺，還可以通過調節下丘腦促食欲神經肽和抑食欲神經肽的表達來影響食欲和能量代謝，最終引起食欲增加。由Sanofi-Aventis研制的CB1受體拮抗劑利莫那班在經過4次Ⅲ期臨床試驗后已在歐洲獲準用于減肥的治療。服用利莫那班的肥胖患者一年后體重較服用安慰劑患者平均下降4.5kg，而且內臟脂肪含量、腹圍及其他代謝綜合征的指標均有了明顯的改善。然而藥物售后調查研究顯示，服用利莫那班可能會導致神經精神異常，如抑郁、自殺傾向及癲狂癥。2007年7月FDA下屬內分泌與代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）指出，由于利莫那班生產商Sanofi-Aventis沒有提供關于藥物安全性方面的足夠證據，因此延期批準其生產申請。隨后歐洲醫藥評價署（EMEA）一致認同利莫那班弊大于利并停止了歐洲范圍的市場審定。從那時起，所有的制藥企業均停止了對中樞作用藥CB1拮抗劑的進一步研究。

5-HT2C激動劑

5-HT2受體家族介導了包括欲求行為、情緒和平滑肌功能在內的廣泛生理學功能。早期的食欲抑制劑如苯氟拉明和右旋苯氟拉明為低選擇性5羥色胺受體激動劑，因發現這種藥與心臟瓣膜病有相關性故而在上世紀90年代退出市場，研究發現這一副作用是通過5-HT2B受體亞型介導的。Lorcaserin是一種對5-HT2C比對5-HT2B的選擇性強104倍的5-羥色胺受體激動劑，因此其具有食欲抑制作用而無明顯的副作用。5-HT2C受體廣泛分布于中樞神經系統，包括控制獎賞機制和情緒反應的高級中樞以及下丘腦和孤束核的食欲調節區。5-HT2C基因敲除小鼠表現出肥胖、精神失常及對5羥色胺受體激動劑類減肥藥抵抗等。對飲食誘導的肥胖大鼠進行長期lorcaserin治療發現其對攝食量的控制和體重下降呈劑量依賴性。Lorcaserin已經通過了行為修正后的Ⅲ期臨床試驗及超重和肥胖治療試驗（BLOOM），第一階段結果顯示治療一年后Lorcaserin組體重下降5.77kg而安慰劑組只下降2.14kg，另外結果還顯示接受藥物治療組患者有47%體重至少下降原體重的5%，22.6%下降原體重的10%，而在安慰劑組分別只有20.3%和7.7%體重下降達到上述標準。值得注意的是在此藥兩年應用觀察期間并沒有發現相關性心臟瓣膜病例的報告。在BLOOM試驗中因不良事件而放棄繼續治療的比例在lorcaserin治療組與安慰劑組相似，在治療第一年時分別為7.1%和6.7%，第二年分別為3.0%和3.0%。

Qnexa

Vivus制藥公司研制的Qnexe是一種以小劑量二甲苯乙胺和抗驚厥藥托吡酯合成的復合制劑，可用于肥胖的長期治療。托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的抗癲癇藥，用于頑固性癲癇和偏頭痛的治療，它通過阻斷電壓門控鈉通道和GABA及谷氨酸系統來抑制興奮性神經傳遞。關于托吡酯促進體重下降的確切機制尚不清楚，然而一項關于此藥劑量與體重關系的研究揭示其降體重作用呈劑量依賴性。EQUATE試驗第三階段用了28周的時間對756例肥胖受試者進行了觀察，最后對Qnexa的藥效進行了評估。試驗中服用全量和半量Qnexa患者體重平均分別下降了原體重的9.2%和8.5%，而服用安慰劑的對照組體重只下降了原體重的1.7%。試驗還觀察到實驗組患者在體重下降的同時HbA1c水平也得到了明顯改善。試驗揭示高劑量實驗組感覺異常、口干、味覺改變等并發癥的發生率分別為20%、18%、15%。相比較而言，對照組這幾種并發癥的發生率分別為3%、0%、0%，但對引起情緒異常方面實驗組和對照組之間沒有差別。

Contrave

Contrave是丁氨苯丙酮和納曲酮的復合制劑，丁氨苯丙酮是多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，納曲酮是一種阿片受體抑制劑，可用于各種成癮性疾病的治療。這兩種藥可以協同阻斷內啡肽介導的對阿片-促黑素細胞皮質素原（POMC）神經元的抑制作用，引起下丘腦食欲抑制神經元活性增加。一項由793名肥胖患者參與的名為NB-302的雙盲對照試驗結果顯示，應用此藥的實驗組體重平均下降9.2～11.4kg而應用安慰劑的對照組只下降7.3kg，且實驗組約41.5%的受試者體重下降了原體重的10%而對照組此比例只有20.2%左右。試驗中因為不良事件而停用藥物的比例實驗組為25.9%對照組為13.0%，但試驗組和對照組的抑郁癥發生率并無差異。然而在試驗組有4.6%的患者因惡心反應而停止繼續應用藥物，且發現這種副作用呈劑量依賴性。

再攝取抑制劑

Tesofensine是一種突觸前抑制劑，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素、多巴胺、5－羥色胺的攝取，這種機制在Neuro Search進行的一項隨機對照雙盲Ⅱ期臨床試驗中得到證實。這項實驗耗時24周，有203名肥胖患者參與了試驗。結果顯示，接受Tesofensine治療的實驗組患者體重下降了6.7～12.8kg而對照組下降2.2kg，接受高劑量和中等劑量藥物治療的實驗組分別有74%和35%的患者體重下降超過原體重的10%而對照組只有7%的患者達到這一標準。然而在高劑量實驗組有20%的患者由于不良事件而退出試驗，而在中等劑量組和對照組只有8%的患者退出。與此藥劑量相關的惡心、口干、失眠等副作用的報道和越來越多與此藥相關的情緒障礙的報道應給予重視，因為這正是大麻素受體拮抗劑類減肥藥退出市場的原因。這些副作用在將來Ⅲ期試驗中需要仔細監視。

專家評論

胃腸激素對肥胖的治療

瘦素和胃腸激素是兩種主要的負責體重調節的神經內分泌激素，這一發現為肥胖的治療提供了新方法，在其引起的降低食欲和體重下降后可長期維持能量平衡，同時伴有較少的副作用，本文接下來的部分將對這些治療策略進行重點闡述。

瘦素

瘦素是由脂肪組織的肥胖基因編碼的一種含有167個氨基酸的多肽類循環激素。血漿瘦素水平和機體脂肪組織含量密切相關。通過外周或腦室注射瘦素可使野生型和瘦素基因敲除的小鼠攝食量和體重下降，但在瘦素受體缺陷的小鼠無此作用。

瘦素受體在中樞神經系統內有廣泛表達，尤其是下丘腦?，F在已了解瘦素通過調節下丘腦神經元活性來調節能量平衡，在機體體重穩態維持中有一種負反饋環路發揮著重要作用，瘦素正是作用于這一反饋環而起作用。在人類有很多早發性肥胖是由于先天性瘦素缺陷所致，這種患者通過瘦素替代治療有效。然而大多數的肥胖患者體內存在高瘦素血癥和瘦素抵抗，因此限制了單獨應用瘦素來治療肥胖的進展。最近有許多研究發現瘦素聯合其他減肥藥物可使肥胖患者的體重明顯下降。對瘦素抵抗分子機制的了解可能會開創抗肥胖治療的新方法。瘦素受體的信號傳導是通過蛋白酪氨酸激酶信號傳導與轉錄活化因子途徑（JAK-STAT）實現的。這一信號通路可被酪氨酸蛋白激酶抑制因子（SOCS）阻斷。缺乏SOCS3的小鼠不易發生食源性的肥胖并保持對瘦素的敏感性，相信在不遠的將來，這些蛋白抑制因子的拮抗劑將會成為有潛力的抗肥胖藥物。

多肽YY

多肽YY同胰多肽和神經肽Y一樣屬于折疊多肽家族，根據其與受體結合的必需基團共同發卡折疊序列命名。折疊多肽類激素通過一系列與G蛋白耦聯的Y受體發揮作用，包括Y1、Y2、Y4、Y5、Y6受體。這些受體除中樞神經系統外在外周同樣有廣泛的分布，且這些多肽激素對每種受體都有一定的交叉作用，因此共同組成一個作用交叉的復雜系統。然而有證據表明這些折疊類多肽激素更傾向與某種受體亞型特異結合，在能量代謝平衡中發揮重要作用。多肽YY由胃腸道的L細胞分泌并與進食量成正比。此激素在循環中的水平于餐后15分鐘開始升高并持續2小時。經靜脈快速注入多肽YY以模擬其餐后分泌濃度可消耗約一餐35%的熱量。重要的一點是在瘦素抵抗的肥胖患者中發現對其他降食欲激素仍然敏感。餐后多肽YY的濃度與體重負相關的預期結果提示其在肥胖發病過程中起作用。另外在許多由胃腸道疾病導致的食欲下降而引起體重下降的患者餐后多肽YY快速反應上升速度減慢。多肽YY基因敲除的小鼠表現出食欲亢進和肥胖傾向，而這種作用可被外源性替代的多肽YY逆轉。多肽YY有引起飽感的作用這是通過延遲胃排空和抑制回腸蠕動的機制實現的。然而作為腦腸軸的一種神經遞質釋放入血液循環的多肽YY在調節食欲的作用方面發揮更為重要的作用。循環中多肽YY主要經由正中隆起作用于下丘腦。試驗顯示隨著外源輸入多肽YY，作為神經元活性標志的c-fos水平升高，同時發現POCM mRNA表達增加而神經肽Y mRNA表達降低。急性應激時通過下調弓狀核神經肽Y促激素活性引起食欲缺乏的機制與上述十分相似。對于多肽YY下調食欲作用的研究預示其有望在將來成為治療肥胖的新藥。同其他引起食欲降低的胃腸激素一樣，對多肽YY的副作用報道最多的仍是與劑量相關的惡心反應。這可能只是這些胃腸激素預期效應的一部分，從飽感到過飽最后變為惡心。曾進行過一項關于多肽YY的Ⅱ期臨床試驗，試驗中于每餐后經鼻給予多肽YY，然而此實驗在24周后被迫終止，因為發現其減體重效果并不比現已用于臨床的西布曲明好，而且還有明顯的惡心反應。然而本實驗中多肽YY的最大濃度達到150pmol/L明顯高于正常餐后的50 pmol/L。另外，試驗中藥物于18～26min達到峰濃度，遠不如正常餐后生理分泌曲線緩和及持久。因此，這種藥物惡心反應的高發生率及經鼻給藥控制食欲和降低體重嘗試的失敗很可能與藥物釋放模式及藥代動力學有關。所以，研制能長期應用且效果穩定的多肽YY劑型值得期待。對Y受體系統和多肽YY在食欲調節中涉及的神經環路復雜機制的深入了解對研發性能更好的抗肥胖藥物有重要意義。生理濃度時多肽YY作用并激活下丘腦的突觸前膜的Y2受體，若同時給與Y2受體拮抗劑則其外周降食欲作用降低，這同試驗發現的Y2受體基因敲除小鼠給予多肽YY后不會出現食欲下降的結果相符。最近人體磁共振機能成像研究指出，多肽YY可能作用于更高級的大腦中樞，如通過食物引起的獎賞機制來選擇自己偏愛的食物。處于慢性應激狀態的B6.V-Lepob/J肥胖小鼠循環中通常含有較高水平的NPY，有證據表明通過藥物抑制其外周Y2受體可控制脂肪組織增生、減輕腹型肥胖、改善代謝異常，因此應對Y受體超家族與折疊多肽類激素間復雜的相互作用引起重視。

胰多肽

胰多肽在胰腺胰島的PP細胞中合成并于餐后在迷走神經控制下分泌，分泌量與攝入的能量成正比，并可維持6小時。在嚙齒類動物試驗中觀察到持續給予胰多肽可減少動物進食量，增加能量消耗，并使體重下降。過度表達胰多肽的小鼠表現為瘦弱和食欲缺乏，通過外源給予胰多肽抗體可逆轉這些表現。健康偏瘦志愿者外源注入胰多肽以模擬正常餐后水平，在隨后的24小時能量攝入下降了25%。胰多肽可能通過迷走神經間接發揮作用并且能夠直接作用于腦干通過與其親和力較高的Y4受體發揮食欲調節作用。向切斷迷走神經的嚙齒類動物腹腔內注入胰多肽后未出現抑制食欲效應。直接將胰多肽注入大鼠的迷走神經背核可刺激迷走神經傳出纖維興奮，說明外周胰多肽也可直接作用于腦干。這一機制可能是通過臨近富含Y4受體區域產生的。下丘腦也被證明在胰多肽的食欲調節過程中起作用。在下丘腦弓狀核和室旁核發現有Y4受體表達。外周注射胰多肽后會導致下丘腦NPY表達量下降。這可能是下丘腦對外周胰多肽直接反應或是對來自腦干神經信號的間接反應。這些對胰多肽和多肽YY引起飽感效果的初步探索為研發此類抗肥胖藥物提供了依據。7TM制藥企業（哥本哈根）已研制出兩種類似物，TM-30339是一種選擇性Y4受體激動劑，以證明其可使食物誘導的肥胖小鼠體重明顯下降，現在正在對其進行Ⅱ期臨床試驗以評估此藥的安全性、人體耐受性及降體重的最佳劑量。TM-30338命名為Obinepitide是Y2和Y4雙重受體激動劑，在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中證明其對人體有良好的安全性和耐受性，給予肥胖志愿者皮下注射此種復合制劑一天一次可明顯降低食物攝入量并能維持9小時，現正準備對其進行下一步的臨床試驗。

胰淀素

胰淀素（Amylin，胰島淀粉樣多肽）是由37個氨基酸構成的多肽，由胰島β細胞合成并與胰島素按1：100比例釋放。與其他胃腸激素相似，在攝入營養素的刺激下胰淀素迅速釋放，60分鐘達峰并可持續4小時。胰淀素能有效抑制胰高血糖素的釋放并可減慢胃排空。尚未鑒定出胰淀素特異性受體，其可以通過降鈣素受體而產生作用，由于不同組織降鈣素活性修飾蛋白的表達不同，因此各組織對其敏感程度有組織特異性。長期應用胰淀素的患者可引起食欲降低，有證據表明其可直接作用于腦干。將胰淀素直接注入大鼠垂體前葉可引起明顯厭食效應，然而外周給予此物質引起的降低食欲效應在孤束核受損大鼠體內不復存在，這種現象也可通過向垂體前葉注入胰淀素拮抗劑AC187而出現。內源性胰淀素有形成淀粉蛋白樣纖維的趨勢并沉積在組織中，長此以往可造成組織的損傷。已研制出一種性質穩定、無淀粉樣病變副作用、可皮下注射的胰淀素類藥物，被命名為普蘭林肽，在美國已獲得批準用于治療1型和2型糖尿病。由于應用普蘭林肽治療糖尿病的過程中發現其有降體重的作用，因此研究人員將其作為減肥藥用于非糖尿病的肥胖患者并對此進行了研究。二代胰淀素類似物davalintide正在進行Ⅱ期臨床試驗以確定其在健康超重和肥胖志愿者中應用時的安全性、可耐受性及降體重效果等。在嚙齒類動物試驗中發現胰淀素可增加肥胖動物體內瘦素的敏感性，在此基礎上研制出了普蘭林肽和重組人瘦素美曲普?。╩etreleptin）的復合制劑，在對其進行的Ⅱ期臨床試驗中將受試對象分為應用安慰劑的對照組、單獨應用普蘭林肽組、單用美曲普汀組和合用普蘭林肽與美曲普汀組，試驗前4周為誘導期，對所有受試177名肥胖患者均注射高劑量或低劑量普蘭林肽并進行飲食限制，為期24周的試驗發現合用普蘭林肽和美曲普汀組個體的體重在基線基礎上平均下降11.5kg，明顯高于單用美曲普汀組的7.4kg和單用普蘭林肽組的7.9kg，試驗中因惡心反應有4例受試者在試驗誘導期退出試驗，1例合用兩種藥物受試者中途退出，關于這種聯合治療更廣范圍的臨床試驗值得期待。

胰高血糖素樣肽-1

胰高血糖素樣肽-1由腸道L細胞合成并隨多肽YY和胃泌酸調節素一同釋放，其血濃度可于餐后迅速升高并可維持幾個小時。同胃泌酸調節素和糖依賴性胰島素釋放肽一樣，胰高血糖素樣肽-1也是一種腸降血糖素，可于餐后刺激胰島素分泌。除了通過胰腺發揮調節血糖的作用外，其活性形式GLP7-36amide還有降低攝食量的作用。在小鼠長期給予此種藥物可引起明顯的體重下降，如同時給予特異性GLP-1受體拮抗劑exendin9-39可抑制此作用，然而試驗發現GLP-1受體敲除小鼠的攝食量和體重并無明顯變化（即使這些小鼠已表現為糖耐量異常）。同許多神經肽及其受體基因敲除的動物種系表現出肥胖一樣，這可能是由于機體代償發育的結果。向野生型大鼠腦室直接注入GLP-1可明顯抑制攝食量，但這種作用可被同時給予的exendin9-39所抑制，另外向大鼠腦室內單獨注入exendin9-39可使已飽食的大鼠再次進食，這說明生理量的內源性GLP-1有調節食欲的作用。體重正常的人對GLP-1降低食欲的作用與劑量相關，并能明顯降低攝食量，約可降低正常量的12%。這種食欲抑制作用被用于人類肥胖和糖尿病患者的研究中。循環中GLP-1發揮其食欲調節作用可能是通過迷走神經的傳入纖維或直接作用于腦干和下丘腦的效應部位，不論GLP-1作用于中樞神經系統還是外周系統均可強烈誘導室旁核c-fos表達。研究發現在下丘腦的弓狀核、室旁核和視上核均有GLP-1受體mRNA表達，進一步研究發現迷走神經切斷或下丘腦和腦干離斷后的動物外周給予GLP-1后降食欲的效果減弱。擁有短的血漿半衰期是所有胃腸激素共有的特點，如GLP-1的半衰期為2 min，在二肽基肽酶作用下氨基末端斷裂而失活。Exendin1-39amide是一種從希拉巨蜥唾液中提純的蛋白質，由Amylin制藥企業聯合禮來公司共同研制而成，其常用的商品名為Byetta，是一種長效GLP-1受體激動劑，已被批準為2型糖尿病口服藥治療的一種輔助用藥。薈萃分析顯示艾塞那肽（exenatide）除了降血糖作用外還可使體重下降，研究顯示藥物治療組比安慰劑組體重平均多下降2.13kg而比胰島素治療組多下降4.67kg。禮來公司進行了一項關于非糖尿病肥胖人群為期24周的雙盲隨機對照試驗，試驗中給予高劑量的exenadide并聯合了飲食控制和體育鍛煉作為干預因素。給予exenatide組個體體重平均下降5.06kg，而給予安慰劑的對照組個體只下降1.61kg，給予exenatide個體中有9.6%體重下降超過了原體重的10%。與其他多肽激素用法不同，Byetta需一天兩次皮下注射，這降低了很多人對其的應用興趣。Amylin和禮來制藥公司正在聯合研制一種可一周注射一次的新型制劑exenatide LAR，這種制劑已被證明長期應用比一天應用兩次的常規制劑可更好的控制血糖并能發揮相同的降體重作用。在2009年伊始，Alta治療公司授予Amylin和Eli Lilly制藥公司特權，允許其在世界范圍內應用Alta特有透皮遞藥系統研制經皮吸收的exenatide制劑。一種可一天皮下注射一次的exenatide制劑正在2型糖尿病人群中進行Ⅰ期臨床試驗。應用exenatide制劑最常見的副作用是惡心，在對照研究中應用exenatide制劑組惡心發生率為33%～57%而應用胰島素類似物的對照組只有0.4%～9%，但總的來說這種副作用可用早期滴定法減輕并繼續應用，有證據表明此藥在這種不良反應緩解后仍能發揮良好的控制血糖和降體重作用。在2007年10月FDA曾發出警告，稱exenatide類制劑可誘發急性胰腺炎。這一警告基于一項售后調查結果，此結果顯示有30例應用Byetta的患者發生了急性胰腺炎。這些病例中有22例停用藥物后癥狀好轉，6例在劑量加倍時發生，3例是再次應用時發生。需要說明的是肥胖或2型糖尿病患者本身就有發生膽囊結石和高甘油三酯血癥的傾向，然而這兩種疾病均與急性胰腺炎發病相關。事實上Byetta的生產廠家已根據回顧性調查數據分析結果否認了此藥可增加胰腺炎發生率的說法。

最近推出了第二種GLP-1類似物：利拉魯肽liraglutide(Victoza；Novo Nordisk)，它與人類蛋白有97%的同源性，其16碳脂肪酸的側鏈可增加與白蛋白的結合力故而延長了半衰期，這一機制與地特胰島素相似。其與人體蛋白的高度同源性降低了免疫源性（大約有40%的患者在服用exenatide后會產生此類藥物的抗體，但實際上很少發生明顯的臨床反應）。Victoza在歐洲已用于2型糖尿病的治療，結果顯示其降糖效果優于exenatide而且與exenatide有相似的減肥效果。NovoNordisk在繼22周的比較利拉魯肽和奧利司他效果的雙盲、對照Ⅱ期臨床試驗后又對利拉魯肽在非糖尿病肥胖人群中進行了為期32周的開放性試驗并公布了結果，52周的實驗顯示，給予大劑量利拉魯肽組比安慰劑組體重平均多下降5.5～6.0kg，接受大劑量利拉魯肽治療組有75%體重下降超過原體重的5%，有35%下降超過原體重的10%，有10%的患者因不良反應退出試驗，主要是因為惡心反應，其發生率與exenatide相似，而胰腺炎的發生率在實驗組和對照組無明顯差異。然而在動物試驗中發現應用利拉魯肽會導致甲狀腺髓樣腫瘤發生率輕微升高并與劑量相關，這應引起注意。

其他長效GLP-1類似物有Zealand制藥企業的lixisenatide（此藥當前已進行Ⅲ期臨床試驗）；ConjuChem生物制藥公司的CJC-1134-PC，它是一種exendin-4與人白蛋白的結合產物；GSK公司的albiglutide以及羅氏的taspoglutide。在獨立研發過程中Emisphere公司推出了多肽YY及以辛酸鈉為載體的GLP-1口服制劑，早期研究揭示用這種方法經口給予肽類激素后可在消化道迅速吸收并可達到正常餐后幾倍的血液濃度。單獨應用GLP-1口服制劑（2mg的片劑）或聯合應用多肽YY口服制劑（1mg片劑）均可明顯抑制熱量的攝入。

胃泌酸調節素

胃泌酸調節素(OXM)是由前胰高血糖素原裂解生成的含有37個氨基酸的多肽，由腸道L細胞分泌，循環中水平與攝入的熱量成正比，其水平于餐后30min達高峰并能維持幾小時。OXM對胃腸道的作用有抑制胃腸消化液分泌、延緩胃排空及抑制胰腺外分泌。長期應用此類藥物的嚙齒類動物表現為食欲下降并可使體重下降。給偏瘦的人靜脈輸入此種藥物后可降低食欲但不會引起惡心反應也不會導致厭食，可使熱量攝入降低19%。健康超重或肥胖志愿者應用超過4周可使體重平均下降2.3kg，而應用安慰劑的對照組只下降0.5kg。其部分降體重的作用是通過增加能量消耗實現。對肥胖志愿者進行一天三次皮下注射OXM，連續應用4天，可發現非活動相關的能量消耗增加了26%。成對飼養大鼠試驗支持這一結果，試驗中給予皮下注射QXM處理的大鼠體重較同等條件下喂養的皮下注射生理鹽水的大鼠有明顯的下降。目前尚未發現OXM的特異性受體，現認為其生物學作用是通過GLP-1受體介導的，其與GLP-1受體的親和力只有GLP的五十分之一。GLP-1受體基因敲除的小鼠給予OXM后并無食欲下降表現。現認為OXM雖然與GLP-1在降低攝食量方面有相同功效但其刺激胰島素釋放的作用不如GLP-1。這提示OXM很可能還作用于其他受體或是作用于存在于中樞系統的迄今尚未被鑒定的OXM特異性受體。為證實這一點，人們對給予OXM的小鼠大腦進行了增強核素掃描，發現弓狀核、室旁核及視上核部位的神經元被激活，而GLP-1通常作用于室旁核及下丘腦腹內側核群。倫敦帝國理工學院下屬的Thiakis Ltd生物工程公司研制的長效OXM類似物復合制劑TKS1225將用于肥胖的治療，最近這一成果被Wyeth制藥企業收購，目前正在進行I期臨床試驗。

膽囊收縮素

膽囊收縮素(CCK）是第一個被發現有食欲調節作用的胃腸激素，主要是促進攝食終止而不會長期影響食欲，其主要是通過作用于迷走神經起作用。在肥胖和非肥胖人群中短期給予CCK均可減少攝食量，但當重復給藥時有導致快速耐受性的傾向即激素的食欲抑制作用減弱。在大鼠連續腹膜腔注射給藥24小時后產生耐受。對大鼠的短期研究發現，短期給予CCK可使進食時間縮短但這一作用可被后期發生的進食頻率增加所代償。GSK制藥企業經過對CCK-1類似物(GI 181771X)的Ⅱ期臨床試驗后放棄了此項研究計劃，因為試驗中發現CCK并未引起明顯的體重下降，這很可能是由于在長期用藥過程中機體對CCK產生耐藥性所致。最近研究發現，CCK與瘦素聯合應用有協同降體重作用，這一機制的發現將為研制新型CCK類減肥藥重開希望之門。

胃促生長素

胃促生長素是在探尋內源性促生長激素受體配體時發現的，在中樞神經系統、胃腸道、肝臟、胰腺、腎臟及脂肪組織均有廣泛表達。胃促生長素是由28個氨基酸組成的多肽，主要由胃泌酸腺的X/A樣細胞分泌。翻譯出的胃促生長素蛋白在其?；D移酶作用下第三個絲氨酸殘基?；蟛拍芘c受體結合。胃促生長素是已知的唯一可刺激食欲的胃腸激素，當機體饑餓時胃促生長素從胃部釋放，循環中的水平在進食前已升高，可促進進食，隨著熱量攝入的增加其水平逐漸下降，在進食規律的情況下形成規律的分泌曲線，通常血漿胃促生長素水平與體重成負相關。然而有報道稱，在肥胖人群中餐后胃促生長素下降并不明顯，相反通過飲食限制引起的體重下降會導致水平升高，因此想要通過節食來進一步降低體重只存在理論上的可能，這也在一定程度上解釋了為什么肥胖者的持續節食療法往往不能成功。對大鼠進行試驗時不論外周給藥還是將胃促生長素直接應用于中樞神經系統均會在短期內引起攝食量明顯增加，長期應用則會使體重增加。在健康偏瘦人群靜脈給予胃促生長素后食物攝入量增加了28%。胃促生長素可使弓狀核部位的神經肽Y和調節蛋白（Ag RP）表達量增加，切除弓狀核后再給予胃促生長素，其促進食欲的作用不復存在。然而，試驗中還發現外周注入胃促生長素后腦干中c-fos的表達量增加，還有證據表明迷走神經也發揮一定作用，因為切斷迷走神經后胃促生長素的食欲促進作用將會減弱。有趣的是功能性核磁共振對人體的研究顯示，胃促生長素可能對包括獎賞系統在內的高級大腦中樞的神經元活性有調節作用，如眶額部的皮質，這種作用是否是由下丘腦的上行投射系統介導目前尚不清楚。在抗肥胖藥物治療領域已研制出GHS-R1a（一種胃促生長素受體）拮抗劑類藥物，短期應用可使偏瘦小鼠、飲食誘導的肥胖小鼠及ob/ob型小鼠攝食量明顯減少，長期應用可使ob/ob型小鼠體重下降。有幾家制藥公司進行了開發胃促生長素類似物的計劃但均未得出預期的結果。如Ipsen研究組研制的GHS-R1a拮抗劑BIM-28163在現實活體內應用時表現為促進食欲和體重增加。在此基礎上還有一些其他形式的嘗試。NOXXON制藥研制的spiegelmers是一種穩定的左旋異構體，可與活化的胃促生長素不可逆性結合并使其滅活，NOX-B11可降低大鼠的攝食量，同系列的NOX-B11-2長期應用可使飲食誘導的肥胖小鼠體重下降。輝瑞制藥集團已獲得研制NOX-B11的許可。Cyto生物技術工程利用胃促生長素的免疫共軛體誘導的免疫反應研制出 “疫苗”，但不幸的是在其Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中并未得出像動物實驗中導致體重下降那樣的預期結果。將來可能會將抑制?；D移酶活性作為可行的治療靶點，因為胃促生長素是已知唯一需要酰基化激活后才能與受體結合的肽類激素。

五年目標

本階段的目標仍應致力于肥胖持續上升的發病率與其相關疾病的研究，最重要的是針對個人及進行社會范圍的生活方式干預，然而研發具有更高耐受性和更好效果的藥物無疑也是很重要的。機體控制能量代謝和欲求行為的系統很復雜，在研制能夠作用于這一系統相關受體和神經遞質而影響其功能的藥物時得到重要啟示，這些藥物通常會同時影響幾種機體的高級功能而出現不可避免的副作用，如情緒障礙。對能量代謝平衡生理機制和肥胖病理機制的深入了解將會為研發選擇性更高、目標性更強的相關藥物不斷提供理論依據。能量代謝平衡是機體一種非常重要的生理穩態，因此在這一系統中有很多相關的代償機制，這些機制對維持正常體重起重要作用，生理情況下其對抗體重下降的作用要強于對體重增加的控制。隨著更多相關藥物的出現，聯合用藥或改變給藥途徑可能對上述問題的解決有所幫助。對遺傳學在肥胖發病中作用的深入研究將有助于這一領域的進一步發展，比如受體多態性及由此引出的個體化用藥等。作為天然的食欲調節活性因子，胃腸激素可能會成為抗肥胖藥物研究領域的焦點。有可能利用胃腸激素的聯合用藥實現藥物性“胃腸分流”，并獲得胃分流術那樣的效果，體重明顯下降并最終使健康受益，這還可以避免手術相關的風險。在這一領域里尚需進一步探索的有，研制長效多肽類激素類似物以克服內源性多肽激素半衰期短的缺點，以及研發新型制劑如緩釋注射劑型、抗酶口服劑型、吸入劑型及透皮貼劑等。