促紅細胞生成素聯合健脾補腎益氣養血方治療化療相關性貧血的療效觀察

陳文俊,原少斐,孫洪雨,胡小欽,鄭維鍔,王玉斌,張 武

貧血是腫瘤患者常見的并發癥,據報 道,腫瘤患者在整個病程中半數以上將出現貧血。而放化療對骨髓造血系統的抑制進一步引起或加重腫瘤患者的貧血狀態,導致患者的生活質量下降[1-2];反過來,貧血又可能降低放療的效果或患者對化療的耐受性[3-4]。重組人促紅細胞生成素(rHuEpo)可以提高貧血患者的血紅蛋白(Hb)水平,減少患者的輸血次數,緩解患者的疲勞狀態,改善腫瘤患者的生活質量,也有可能通過降低乏氧細胞的數量而提高放療的效果[5],或提高患者對化療的耐受性;然而,rHuEpo提高 Hb水平的速度較緩慢,且 Hb升高的程度、維持的水平及時間并不太滿意,仍有約 40%的患者貧血治療無效[6],因此應探索進一步提高治療化療相關性貧血療效的方法。有研究表明,中醫藥可多靶點作用于造血系統,對于防治化療相關性貧血具有較明確的臨床療效[7]。因此,本研究嘗試將rHuEpo聯合健脾補腎益氣養血方,以中西醫相結合的方法治療癌癥患者化療相關性貧血,以期提高療效。

表 1 兩組患者臨床資料比較Table 1 The basic data of patients in two groups

表 3 兩組患者貧血治療有效率比較 〔n(%)〕Table 3 The comparison of effect between two groups after the treatment

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:(1)經病理或細胞學確診的惡性實體瘤;(2)一般行為狀態 (karnofsky performance status,KPS)評分≥50分;(3)預計生存期≥5個月;(4)80 g/L≤Hb≤110 g/L;(5)年齡≥18歲;(6)預計有完成治療及研究所要求的經濟條件。排除標準:(1)白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等造血系統腫瘤患者;(2)未控制的高血壓;(3)預計生存期 ＜5個月;(4)并發慢性感染或炎癥;(5)使用激素者;(6)14 d內輸過血或 7 d內進行過手術的患者。

1.2 一般資料 選擇 2007年 7月—2009年 7月我科收治的符合入組條件的惡性實體瘤患者 166例,入組后按 1∶1的比例將患者按照簡單隨機化的方法隨機分為治療組和對照組,各 83例。

試驗結束時兩組共有54例患者出組,出組原因為:中藥治療不符合入組要求、rHuEpo使用不符合要求、治療過程中需要輸血、復查血常規等不符合要求及其他原因,治療組因上述原因出組分別有 7、9、6、4、2例,共 28例;對照組分別有3、11、6、5、1例,共 26例。其中對照組 3例入組后因自行要求服用中藥而出組。兩組可進行療效、生活質量及不良反應評價的共 112例,其中治療組 55例,對照組 57例。兩組患者臨床資料間有均衡性 (見表 1)。

1.3 停藥標準 (1)治療過程中并發嚴重感染;(2)持續 rHuEpo治療超過 8周無反應;(3)Hb升高到 120 g/L以上。

1.4 方法

1.4.1 rHuEpo用法 兩組患者均給予常規劑量的 rHuEpo(益比奧,沈陽三生制藥股份有限公司生產),即 10 000 U/次,皮下注射,3次/周,最多用 8周。rHuE-po治療過程中 Hb升高到 120 g/L則停藥。

1.4.2 健脾補腎益氣養血方用法 治療組另加用健脾補腎益氣養血方:黃芪30 g、黨參 20 g、鹿角膠 10 g、龜板膠 10 g、補骨脂 10 g、 阿膠 10 g、黃精 20 g、枸杞 15 g、女貞子 20 g、雞血藤 30 g,辨證酌情加減,1劑/d,rHuEpo治療期間服用。

1.4.3 輔助治療 為防止 rHuEpo治療期間患者發生鐵缺乏,兩組患者均于 rHuE-po治療 2周后開始服多糖鐵復合物膠囊(力蜚能膠囊)150 mg,2次/d,至rHuEpo停藥。其他輔助治療方法兩組大致相同。

1.5 觀察指標

1.5.1 外周血 Hb及血細胞比容 (Hct)測定 治療前及治療開始后每周檢查兩組患者的外周血 Hb和 Hct。

1.5.2 KPS評分 評估兩組患者貧血治療前及治療第 8周時的 KPS評分,用以評估患者的生活質量。

1.5.3 貧血治療效果判定標準 患者以rHuEpo或 rHuEpo+中藥辨證方治療后外周血 Hb升高 ＞20 g/L或 Hb≥120 g/L,并且無輸血者判定為有效。

1.6 統計學方法 采用 SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計量資料用 (x±s)表示,兩兩比較采用 t檢驗,計數資料采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后 Hb及 Hct的變化 治療前兩組患者 Hb、Hct間差異無統計學意義(P＞0.05);在治療的第 2、4、6、8周,兩組患者 Hb水平間差異有統計學意義(P＜0.05);在治療的第 2、4、8周,兩組患者 Hct水平間差異有統計學意義 (P＜0.05);治療組在治療的第 2周即顯示出 Hb水平升高,與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05),而對照組則在第 4周開展與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05);兩組從治療的第 2周開始均顯示 Hct水平升高并與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05,見表 2)。

2.2 貧血治療療效 112例患者按計劃完成治療,每 2周進行一次療效評價,因治療有效而提前停藥的例數累積計入后面的評價周。兩組患者貧血治療總有效率分別為 76.4%(42/55)和 54.4%(31/57),差異有統計學意義 (P＜0.05);除第 6周外,在治療的第 2、4、8周,兩組患者治療有效率間差異均有統計學意義(P＜0.05,見表 3);治療組和對照組患者 Hb水平升高≥20 g/L的中位天數分別是 30 d和 45 d,治療組改善貧血更快;治療組 11例、對照組 5例因 Hb≥120 g/L而提前停藥,差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.3 治療前后 KPS評分變化 治療前兩組患者 KPS評分均為 (70±10)分,治療后治療組和對照組 KPS評分分別為(90±5)分和 (80±10)分,均較治療前顯著升高,差異有統計學意義 (P＜0.05);且治療后治療組 KPS評分亦顯著高于對照組,差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.4 不良反應 治療后兩組患者均有 5例出現程度不等的血壓升高,發生率分別為 9.1%和 8.8%,差異無統計學意義(P＞0.05),給予口服降壓藥后好轉;治療組和對照組分別有 11例 (20.0%)和8例 (14.0%)出現乏力、頭暈、低熱、腰背痛,但差異無統計學意義 (P＞0.05);10例(18.2%)和 6例(10.5%)出現局部注射部位疼痛及硬結,差異無統計學意義 (P＞0.05)。上述癥狀及皮膚硬結均未經特殊處理而自行緩解。兩組均未出現與本研究治療相關的心、肝、腎等重要臟器功能的損害及血栓形成。

表 2 兩組患者治療前后 Hb及Hct水平比較 (x±s)Table 2 The comparison of Hb and Hct between two groups before and after the treatment

3 討論

腫瘤化療相關性貧血在臨床上較常見,發生率可達 50%以上,其發生率和貧血嚴重程度取決于多種因素,包括腫瘤類型、分期、病程、化療方案、劑量強度、是否并發感染等。宋國紅等[8]報道263例腫瘤患者中,貧血發生率為48.3%,其中泌尿生殖系腫瘤的貧血發生率最高,為 70.6%。 Dalton等[9]對 28個腫瘤中心接受化療的 2 821例腫瘤患者進行調查,其貧血發生率由化療后第 1周期的 17.0%升至第 6周期的 35.0%,說明化療相關性貧血發生率隨著治療周期的增加而逐漸升高。

貧血可引起組織缺氧,導致患者出現心悸、胸悶、頭痛、頭暈、倦怠、暈厥、食欲不振、惡心、腹部不適等一系列癥狀,嚴重者發生心功能不全,使患者生活質量降低[10];由于化療藥物多有程度不等的骨髓抑制作用,故貧血患者對化療耐受性較差,間接影響化療的效果;貧血可導致腫瘤乏氧細胞增多,從而增加腫瘤組織對放療的抗拒性,導致放療效果降低,因此糾正貧血可提高腫瘤患者的放療效果[11-12]。

化療相關性貧血的治療手段主要有應用 rHuEpo及輸血。然而,輸血后容易產生抗體;輸血會帶來許多嚴重并發癥如輸血反應,免疫抑制,血色病,感染肝炎、艾滋病、梅毒、人T淋巴細胞病毒等;尤其是當前供血嚴重不足的現狀,限制了輸血的應用。rHuEpo的出現可減少化療相關性貧血患者的輸血需求[13],其治療化療相關性貧血的有效率可達 32%～85%,尤其是放、化療相關的貧血對 rHuEpo反應較好。但是,仍有大約 40%的患者治療無效,接受大劑量化療的患者對 rHuE-po反應差,化療并發癥如感染、營養不良或出血均可能影響 rHuEpo療效;此外,rHuEpo見效較慢,一般在用藥后平均 4.1周才出現療效,而且治療劑量宜大,療程宜長,價格昂貴,只有少數患者可獲益[14-15]。雖然提高 rHuEpo劑量的方法可提高治療化療性貧血的療效[16],但隨著劑量的提高,不僅患者的治療費用增加,還可導致不良反應如高血壓、血栓形成等發生率增高。

因此,積極探索防治化療相關性貧血的有效藥物和治療手段,對提高晚期腫瘤臨床療效,改善患者生活質量及預后,降低醫療成本等均具有重要意義。研究表明,中醫藥對于防治化療相關性貧血具有明確的臨床療效。但中醫治療化療相關性貧血的臨床研究還存在著一些不足之處,如中藥方劑起效較慢,特異性不高,難以取得像 rHuEpo的療效;某些研究設計不嚴格,循證證據水平低,作用機制不明確[7]。本研究分別采用健脾補腎益氣養血方聯合 rHuEpo與單用 rHuEpo治療,發現聯合治療的患者治療后有效率為76.4%,單用 rHuEpo治療者治療后有效率為 54.4%,前者顯著高于后者;在治療的第 2、4、8周,聯合治療的患者 Hb、Hct顯著高于單用 rHuEpo治療者,其中治療第 6周時兩組患者 Hct水平間無顯著差異。在治療過程中,治療組患者在治療的第 2周 Hb就顯著高于治療前,而對照組只在治療第 4周才顯示出 Hb水平較治療前升高。兩組在治療的第2周開始都顯示出 Hct水平顯著高于治療前。不良反應方面:聯合治療的患者和單用 rHuEpo治療的患者均出現乏力、頭暈、低熱、腰背痛,局部注射部位疼痛及硬結等,發生率間無顯著差異。未經處理,癥狀均自行緩解;無惡心、嘔吐及腹瀉等;肝、腎功能檢查均無異常;未出現血栓形成。提示中西醫結合療法治療化療相關性貧血的療效有進一步提高,為提高化療相關性貧血的治療效果提供了思路,這對改善腫瘤患者生活質量,降低醫療成本等均具有重要意義。

1 Torres HA,Chemal YRF,Storey R,et al.Influence of type of cancer and hematopoietic stem cell transplantation on clinical presentation of pneumocystis jiroveci pneumonia in cancer patients[J].Eur JClin Microbiol Infect Dis,2006,25(6):382-388.

2 Mercadante S,Gebbia V,Marrazzo A,et al.Anaemia in cancer:pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev,2000,26(4):303-311.

3 Frommhold H,Guttenberger R,Henke M.The impact of blood hemoglobin content on the outcome of radio therapy.The Freiburg experience[J].Strahlenther Onkol,1998,174(Suppl 4):31-34.

4 Dunst J,Kuhnt T,Strauss HG,et al.Anemia in cervical cancers:impact on survival,patterns of relapse,and association with hypoxia and angiogenesis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,56(7):778-787.

5 Cortesi E,Mancuso A,Depasqual E,et al.Effectiveness and safety of an induction t herapy with epoetin alfa in anemic cancer patients receiving concomitant chemotherapy[J].Oncologist,2004,9(4):459-468.

6 Desai J,Demetri GD.Recombinant human erythropoietin in cancer-related anemia:an evidence-based review[J].B Clinical Haematology,2005,18(3):389-406.

7 劉杰,李忠,侯麗,等 .對癌性貧血的中醫用藥思路探討 [J].中國中醫基礎醫學雜志,2006,12(1):35-45.

8 宋國紅,劉淑俊 .腫瘤伴發貧血及其對腫瘤患者生活質量影響的調查 [J].腫瘤防治雜志,2003,10(11):1186-1188.

9 Dalton JD,Bailey NP,Barrent PJ,et al.Multicenter UK audit ofanemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy(abstract)[J].Proc ASCO,1998,17(3):418.

10 Ludwig H,Fritz E.Anemia in cancer patients[J].Semin Oncol,1998,2(Supppl 7):2-6.

11 Ray-Coquard I,Bachelot T,Sebban C,et al.Anemia and chemotherapy[J].Bulletin Du Cancer,2003,90:S133-143.

12 Kolesar JM.Novel approaches to anemia associated with cancer and chemotherapy[J].American Journal of Health-System Pharmacy,2002,59(15 Suppl 4):S8-11.

13 Shasha D,George J,Harrison B,et al.Once-weekly dosing of epoetin alfa increases hemoglobin and improves quality of life inanemic cancer patients receiving radiation therapy either concomitantly or sequentially with chemotherapy[J].Cancer,2003,98(5):1072-1079.

14 Ludwig H,Fritz E.Anemia of cancer patients election and patients tratification for epoetin treatment[J].Semin Oncol,1998,25(Suppl 7):35-38.

15 Milano M,Schneider M.EPO in cancer anemia:benefits and potential risks[J].Clinical Reviews in Oncology,2007,62(2):119-125.

16 王玉斌,陳文俊,鄭維鍔,等 .大劑量/常規劑量促紅細胞生成素治療癌性貧血的隨機對比研究 [J].實用中西醫結合臨床,2007,4(7):1-4.