非體外循環冠狀動脈旁路移植術后阿司匹林抵抗現象的研究*

高 菲 王贊鑫 任 靜 門劍龍 魏民新

大規模隨機臨床試驗證實，阿司匹林可顯著減少心肌梗死及缺血性腦卒中等事件的發生概率[1-2]。阿司匹林對于預防接受非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass，OPCAB）患者橋血管再狹窄有重要作用，但部分常規服用阿司匹林的患者不能有效抑制血小板聚集以及防止血栓事件發生，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR）。本研究通過觀察OPCAB后患者血小板的聚集情況，動態了解AR的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年6月—2009年1月于天津醫科大學總醫院心血管外科首次行OPCAB患者60例。入選標準：（1）血小板計數<450×109/L且>100×109/L。（2）未同時使用口服抗凝藥（雙香豆素、醋硝香豆素等）及溶栓藥等。（3）無明確的活動性消化性潰瘍。（4）無各種血液病、出血性疾病或凝血功能障礙者。（5）無阿司匹林過敏、哮喘。（6）未服用糖皮質激素、尿酸化藥及尿堿化藥。（7）無嚴重肝腎功能不全或多個器官功能衰竭。手術過程順利，無死亡病例。60例患者中男43例（71．1%），女17例（28．3%），平均年齡（64．4±8．9）歲，吸煙史32例（53．3%），飲酒史13例（21．7%），高血壓病45例（75.0%），糖尿病20例（33．3%），高脂血癥31例（51．7%），術前射血分數0．57（0．48，0．65），冠狀動脈病變數（2．8±0．5）支，血管遠端吻合口數（2．9±0．8）個，術后24 h出血量550（400，790）mL。

1.2 臨床處理 患者術前常規停用阿司匹林5～7 d,手術采用胸骨正中切口，取大隱靜脈、乳內動脈、橈動脈等血管備用。以章魚爪組織固定器（Octopus誖，美國Medtronic公司）固定跳動心臟局部。先將移植血管與受累冠脈狹窄或梗阻位置的遠心端吻合，再將移植血管吻合于主動脈根部。術中嚴格止血，關胸并放置縱隔及心包引流管，接水封引流瓶，術后轉入ICU。術中予以氨甲環酸止血，術中及術后3 d予以烏司他丁抗炎癥反應。術后第1天即開始使用低分子肝素，進食后[術后（3.0±1.3）d]開始口服阿司匹林100 mg/d，如患者出現AR則適當延長低分子肝素使用時間。

1.3 血小板聚集率檢測 （1）手術前1 d及術后服用阿司匹林的第1、4、10天，抽取肘正中靜脈血2 mL檢測。（2）采血4 h內，以花生四烯酸為誘導劑，采用光比濁法進行血小板聚集試驗，Model810血小板聚集儀及原裝配套試劑為CHRONO-LOG公司產品。（3）采用SYSMEX XE-2100型血細胞分析儀計數血小板。評價標準采用Gum標準[2]，即0.5 g/L花生四烯酸誘導的血小板聚集率≥20%為AR，不滿足者為阿司匹林敏感（AS）。

1.4 統計學分析 用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，正態連續型變量資料以±s表示，采用重復測量方差分析。非正態分布數據以中位數（P25，P75）表示，進行多個相關樣本的非參數秩和檢驗。Logistic回歸方法分析相關危險因素。所有分析采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 服藥前后紅細胞、白細胞及血小板水平60例患者在服藥后第1、4、10天血小板及白細胞水平較術前明顯升高，紅細胞水平較術前明顯下降，見表1。

表1 60例患者服藥前后紅細胞、白細胞及血小板水平（±s）

表1 60例患者服藥前后紅細胞、白細胞及血小板水平（±s）

*P＜0．05

指標白細胞（×109/L）紅細胞（×1012/L）血小板（×109/L）術前6.9±1.9 4.3±0.6 213.9±55.9服藥后第1天10.1±3.5 3.4±0.4 229.4±99.7服藥后第4天10.4±3.9 3.7±0.4 312.4±120.1服藥后第10天8.6±2.1 3.6±0.5 346.8±109.2 F 15.638*38.745*37.393*

2.2 不同時間點AR組、AS組及整體的血小板聚集率水平60例患者中，服用阿司匹林后第1、4、10天存在AR者分別為17例（28.3%）、9例（15%）、2例（3.3%）。隨著術后時間的推移，出現AR的例數逐漸減少，60例患者在服藥后第1、4、10天血小板聚集率較術前明顯下降，第4天血小板聚集率趨于穩定，見表2。

2.3 危險因素分析 分析性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、術前射血分數、冠狀動脈病變數、血管遠端吻合口數、術后24 h出血量等臨床資料，未發現術后出現AR的獨立危險因素，見表3。

表2 患者服藥前后血小板聚集率水平(%)

表3 術后出現AR的危險因素分析

3 討論

OPCAB是冠心病的主要臨床治療手段之一，AR的存在會直接影響血管旁路的通暢率、術后遠期效果及患者預后，且手術因素更易導致AR，這一現象越來越受到國內外學者的重視。

本實驗結果顯示，血小板在服用阿司匹林后第4、10天明顯增多。有文獻報道，血小板周轉循環和更新速度加快，產生大量新生血小板，而新生血小板的環氧化酶活性較高，使得抗血小板聚集藥物不足以抑制血栓素的合成，并最終導致AR[3]。白細胞在術后特別是服藥后的前4天，水平明顯升高，第10天時有所回落，表明機體在術后初期存在炎癥反應，其程度在服藥后的第10天已逐漸下降。

本研究OPCAB后早期AR的發生情況，與國外報道一致[3-4]。Bednar等[3]對40例CABG術后患者的研究發現，術后服用阿司匹林第4天之前發生AR概率較高。Dorsch等[5]對100例未行手術治療的穩定型心絞痛患者AR發生情況進行研究，結果顯示服用阿司匹林第2天AR發生率為12%，本研究在服藥第4天時出現AR的比例為15%，較上述報道值偏高。原因可能是術后早期，循環血中多種激素、細胞因子凝血酶、二磷酸腺苷、花生四烯酸及血栓素水平上升[4]，誘導血小板過度活化；圍術期失血導致新生血小板大量增加[4、6]，使得同等劑量的阿司匹林不能有效抑制大量增生活躍的血小板，導致AR現象的出現。服藥后第10天，患者術后應激程度及炎癥反應程度逐漸降低，血小板活化程度已下降或恢復至術前水平[6]，此時僅少數患者存在AR，這種AR的發生類型可能屬于藥代動力學型。針對OPCAB術后早期AR，可適當延長低分子肝素應用時間或加用其他抗血小板聚集藥物。圍術期抗炎癥反應藥物或者加大阿司匹林劑量能否影響術后早期的AR發生率有待進一步研究。

AR還可能與女性[5]、高齡[7]、吸煙[8]、合并高血壓及糖尿病[9-10]等有關，但本研究顯示AR組與AS組在年齡、性別、吸煙飲酒史以及合并癥等方面的差異沒有統計學意義，可能與樣本量偏小有關。

綜上所述，在OPCAB術后早期，阿司匹林的抗血小板聚集作用受到抑制，部分患者出現AR，這一情況可能會影響橋血管的通暢，術后早期應注意監測患者抗血小板聚集治療的效果，增強抗凝和抗血小板聚集治療力度，對于改善患者預后有重要意義。

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[4]Zimmermann N,Wenk A,Kim U,et al.Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery[J].Circulation,2003,108(5):542-547.

[5]Dorsch MP,Lee JS,Lynch DR,et al.Aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease with and without a history of myocardial infarction[J].Ann Pharmacother,2007,41(5):737-741.

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