慢性阻塞性肺疾病患者D-二聚體和抗凝血酶Ⅲ水平及與預(yù)后的關(guān)系

俞綺虹 李月川

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以慢性進(jìn)行性和不完全可逆氣流受限為特征的疾病，其發(fā)病率和死亡率均逐年增加。COPD患者肺動(dòng)脈內(nèi)有微血栓形成[1]，可能與疾病加重和進(jìn)行性損害有關(guān)。血漿D-二聚體（DD）可用于篩查血栓性疾病，高水平的DD可能代表微血管血栓形成或細(xì)胞外纖維蛋白重塑[2]。研究顯示重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的危重患者DD的升高與病死率增加相關(guān)[3]。本研究通過(guò)測(cè)定COPD急性加重期（AECOPD）患者血漿DD和抗凝血酶（AT）Ⅲ水平，探討AECOPD與DD、ATⅢ的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年5月—2008年5月入住我院的AECOPD患者38例，其中男21例，女17例，年齡59~87歲，平均（76±7）歲；選擇同期健康體檢人群（健康對(duì)照組）30例，男18例，女12例，年齡60~83歲，平均（73±5）歲。2組年齡（t=1.857）及性別構(gòu)成（χ2=0.154）差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。AECOPD的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)2007年COPD診治指南[4]確定。排除合并氣胸、胸腔積液、左心衰、肺栓塞、其他血栓栓塞性疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、近期有外傷、手術(shù)史及使用影響凝血和纖溶藥物者。AECOPD患者均給予抗感染、解痙、平喘、祛痰、吸氧、支持等常規(guī)治療。根據(jù)治療后7 d的肺功能、血?dú)饨Y(jié)果、臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)將患者分為改善組（A組）和未改善或惡化組（B組），A組為肺功能或血?dú)飧纳疲R床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定；B組為肺功能或血?dú)鉄o(wú)改善或惡化，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)未改善，需機(jī)械通氣或死亡。A組25例，男14例，女11例，年齡59~87歲，平均（76±7）歲；B組13例，男9例，女 4例，年齡69~87歲，平均（77±6）歲。2組年齡（t=0.385）及性別構(gòu)成（χ2=0.501）差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

1.2 檢測(cè)方法 （1）凝血指標(biāo)測(cè)定：入院時(shí)及治療后7 d分別抽取AECOPD患者肘正中靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉抗凝劑抗凝，使用NycoCard ReaderⅡ儀采用膠體金法測(cè)定血漿DD，血漿DD正常值為0~0.3 mg/L；ATⅢ活性和凝血四項(xiàng)測(cè)定使用法國(guó)STAGO全自動(dòng)血凝儀，ATⅢ活性測(cè)定采用發(fā)色底物法，ATⅢ活性正常值為85%~130%。（2）肺功能測(cè)定使用德國(guó)JAEGER公司Master Screen PFT肺功能儀，血?dú)夥治鍪褂玫渞adiometer公司ABL 520血?dú)夥治鰞x。（3）血常規(guī)測(cè)定使用BECKMAN CONLTER血細(xì)胞分析儀。（4）肝腎功能測(cè)定使用日本TBA120全自動(dòng)生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距），即[M（Q）]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，以P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AECOPD患者A、B組一般資料比較 本組AECOPD均為重度患者，86.8%（33/38）的患者合并Ⅱ型呼吸衰竭，其中A組肺功能分級(jí)Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)13例；合并呼吸衰竭23例。B組肺功能分級(jí)Ⅲ級(jí)5例，Ⅳ級(jí)8例；合并呼吸衰竭10例。2組肺功能分級(jí)和呼吸衰竭合并情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為 0.734、0.315，均 P>0.05）。

2.2 入院時(shí)AECOPD組和對(duì)照組血漿DD、ATⅢ比較 入院時(shí)AECOPD組血漿DD高于對(duì)照組，ATⅢ低于對(duì)照組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．01），見(jiàn)表1。

表1 入院時(shí)APCOPD組和對(duì)照組血漿DD、ATⅢ比較

2.3 AECOPD患者治療前后血漿DD、ATⅢ比較 A組治療后DD降低，ATⅢ升高；B組治療后DD升高，ATⅢ降低；治療后2組DD、ATⅢ比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表 2。

表2 AECOPD組治療前后血漿DD、ATⅢ比較

2.4 血漿DD、ATⅢ與年齡的相關(guān)性分析 AECOPD患者血漿DD與ATⅢ呈負(fù)相關(guān)（r=-0.503，t=3.492，P<0.01），血漿 DD、ATⅢ與年齡均無(wú)相關(guān)性（r=-0.046，t=0.276；r=0.202，t=1.238，均 P>0.05）。

3 討論

DD在所有引起凝血和纖維蛋白溶解激活的情況下均可產(chǎn)生。DD的水平可以早期測(cè)到，其水平升高多見(jiàn)于彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性疾病、嚴(yán)重膿毒癥、妊娠、肝臟疾病、外科手術(shù)、創(chuàng)傷及實(shí)體腫瘤等。DD是實(shí)體腫瘤患者淋巴血管侵犯的重要臨床標(biāo)志[5]。在排除DIC或血栓性疾病時(shí)，DD升高可能提示微循環(huán)血栓或細(xì)胞外纖維蛋白重塑。本研究中AECOPD患者血漿DD明顯高于對(duì)照組，表明AECOPD患者存在凝血和纖維蛋白溶解功能紊亂。

在嚴(yán)重的炎癥過(guò)程中，AT水平由于消耗、合成破壞以及激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生彈性酶的降解而明顯減少。AT也是一種重要的炎癥介質(zhì)，通過(guò)直接與中性粒細(xì)胞及其他白細(xì)胞連接，導(dǎo)致細(xì)胞因子和化學(xué)受體表達(dá)減少。ATⅢ是機(jī)體抗凝系統(tǒng)的主要指標(biāo)。本文AECOPD患者ATⅢ降低，并與DD呈負(fù)相關(guān)，表明AECOPD還存在抗凝酶的消耗，ATⅢ可能參與COPD凝血紊亂過(guò)程。AECOPD期DD升高、ATⅢ降低，可能與感染、酸中毒、高碳酸血癥、低氧血癥、心功能不全及多臟器功能衰竭相關(guān)。

感染是AECOPD最常見(jiàn)的原因。病原微生物通過(guò)直接侵害及其毒素和缺氧的作用，引起機(jī)體微血管損傷，多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，可直接或間接激活凝血及干擾機(jī)體的抗凝和纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血機(jī)制失常。研究顯示炎癥主要通過(guò)激活組織因子途徑，同時(shí)抑制3個(gè)主要的抗凝途徑：蛋白C系統(tǒng)、抗凝血酶和組織因子途徑抑制劑激活凝血系統(tǒng)[6]。

AECOPD患者伴發(fā)低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損害和功能紊亂，大量炎性介質(zhì)釋放，使凝血系統(tǒng)激活；低血氧還可以使紅細(xì)胞代償性增多，血液黏滯度增加；酸中毒使紅細(xì)胞變形能力減低；慢性缺氧引起肺動(dòng)脈高壓、肺心病、右心功能不全及多臟器功能紊亂，其中肝腎功能損害使多種凝血因子生成和清除受損，左心功能不全使肺循環(huán)淤血、血流緩慢，胃腸功能紊亂使毒素吸收，這些因素均可以參與和加重凝血紊亂的過(guò)程。本研究AECOPD病情改善組治療后血漿DD、ATⅢ趨向正常，可能與感染控制、體內(nèi)各種炎癥介質(zhì)釋放減少、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及臟器功能恢復(fù)有關(guān)。惡化組治療后血漿DD仍持續(xù)升高，可能與感染失控、內(nèi)環(huán)境進(jìn)一步紊亂、膿毒癥等有關(guān)凝血紊亂的因素未得到控制及不斷有微血栓形成有關(guān)，且微血栓形成又進(jìn)一步促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

綜上，血漿DD和ATⅢ水平及變化可作為監(jiān)測(cè)AECOPD病情嚴(yán)重程度和療效的指標(biāo)，與AECOPD預(yù)后相關(guān)。關(guān)于AECOPD患者DD、ATⅢ改變的內(nèi)在機(jī)制，以及確定給予AECOPD患者抗凝治療的指征和意義尚待進(jìn)一步研究。

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