多瑞吉治療鼻咽癌放化療致口腔黏膜炎疼痛23例

向 莉，何麗佳，任培蓉，范 娟

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000）

鼻咽癌在我國發(fā)病率高，一經(jīng)確診大多數(shù)已是局部晚期患者。放射治療是鼻咽癌的首選治療方式[1]，而急性放射性黏膜炎是鼻咽癌放射治療中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)80%[2]，該并發(fā)癥不僅導(dǎo)致患者口咽疼痛，嚴(yán)重者還可致放療中斷，療程延長，從而影響腫瘤的放療療效。新輔助化療可以降低腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，而且對(duì)提高局部控制率和無瘤生存率也有一定的效果。對(duì)于鼻咽癌T分期較晚的患者，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣（CF方案）經(jīng)動(dòng)脈灌注化療可大大提高腫瘤局部的藥物濃度，能在短期內(nèi)殺死大量癌細(xì)胞，使腫瘤縮小，起到局部降期的作用，有利于放射治療，同時(shí)也避免了全身化療引起的嚴(yán)重毒副反應(yīng)。然而鼻咽和口咽部5-FU血藥濃度高可引起嚴(yán)重的急性口腔黏膜反應(yīng)，從而導(dǎo)致口腔黏膜及咽部糜爛、潰瘍、疼痛、吞咽困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及后續(xù)治療的信心。筆者應(yīng)用多瑞吉治療選擇性動(dòng)脈插管化療及根治性放療相關(guān)性急性黏膜炎所致口咽疼痛，并進(jìn)行對(duì)照觀察評(píng)價(jià)療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷明確的鼻咽低分化鱗癌初治患者；擬先行選擇性動(dòng)脈灌注化療2周期，后行常規(guī)放療的高T（T3，T4）分期患者（N分期不限，M0），或者擬行根治性放療患者（T，N分期不限，M0）；年齡18～63歲；KPS評(píng)分70分以上；因選擇性動(dòng)脈插管化療或者根治性放療出現(xiàn)口腔黏膜炎所致口咽疼痛，且直觀模擬標(biāo)度尺評(píng)分法（VAS）不低于4分；排除呼吸困難、缺氧、高熱、腦功能障礙、嚴(yán)重肝腎功能不全、心功能不全及對(duì)阿片類藥物過敏者；發(fā)病之前未曾應(yīng)用過阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

將2003年2月至2008年12月我院腫瘤科收治符合入選條件的45例鼻咽癌患者分為研究組23例和對(duì)照組22例，患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、分期、治療方式等一般資料見表1，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法

化療方法：5-FU 2.0 g/m2，加入一次性泵內(nèi)持續(xù)供血?jiǎng)用}灌注化療 120 h；順鉑（DDP）15 mg/（m2·d），經(jīng)選擇性供血?jiǎng)用}滴入，1次/d，連續(xù)5 d。化療2個(gè)周期，21 d為1個(gè)周期，結(jié)束后休息半個(gè)月再行放療。放療方法：根治性放療均采用面網(wǎng)固定，常規(guī)分割，予6 MV-X線照射。面頸聯(lián)合野DT 36 Gy/18 F后縮野改耳前野避開脊髓，全療程鼻咽原發(fā)灶的總劑量DT 70 Gy，35～37 F，7 W。頸部采用頸前、后切線野照射，頸部治療量DT 60 Gy/30 F，預(yù)防量DT 54 Gy/27 F；如有淋巴結(jié)殘留，給予局部淋巴結(jié)殘留灶推量4～10 GY/2～5 F。當(dāng)患者在選擇性供血?jiǎng)用}插管化療或者根治性放療過程中出現(xiàn)口咽部黏膜潰爛伴疼痛或進(jìn)食出現(xiàn)疼痛，VAS評(píng)分不低于4分時(shí)，研究組給予多瑞吉貼劑，25 μg/h，每72 h更換貼劑，直至疼痛VAS不高于3分為止，同時(shí)對(duì)口腔黏膜炎進(jìn)行常規(guī)治療，即用維生素B6、地塞米松溶液含漱治療，潰瘍局部噴涂金因肽；對(duì)照組僅予常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

口腔黏膜反應(yīng)及疼痛分度：口腔黏膜反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所常用毒性標(biāo)準(zhǔn)的修訂版（CTC 3.0版）放射相關(guān)性黏膜炎來進(jìn)行分級(jí)。疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用VAS評(píng)分，以0～10數(shù)字標(biāo)尺表示疼痛強(qiáng)度。放療或化療后VAS不低于4分時(shí)首次記錄，用藥后每72 h記錄1次，直至放化療結(jié)束。

止痛效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：于放療或化療中及結(jié)束后評(píng)價(jià)疼痛緩解度，0度即未緩解（疼痛未減輕），1度即輕度緩解（疼痛減輕約1/4），2度即中度緩解（疼痛減輕約1/2），3度即明顯緩解（疼痛減輕約3/4以上），4度即完全緩解（疼痛消失）。疼痛緩解率是指中度及以上的緩解率。以對(duì)照自身治療前后的VAS值來評(píng)估鎮(zhèn)痛效果。

生活質(zhì)量評(píng)定：參考《腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分草案》，對(duì)與疼痛治療相關(guān)的5項(xiàng)指標(biāo)即食欲、睡眠、精神狀態(tài)、與人交往和日常生活進(jìn)行觀察。1分為最差，5分為最好。分?jǐn)?shù)以患者自評(píng)結(jié)合醫(yī)生觀察核對(duì)得出。

不良反應(yīng)：記錄患者血壓、呼吸、心率變化，對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)如便秘、頭暈、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、排尿困難等癥狀進(jìn)行觀察并記錄。按NCI CTC毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0軟件處理，計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn)，率的比較采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者臨床療效比較見表2。可見兩組治療前口腔黏膜炎分級(jí)和VAS評(píng)分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；研究組用藥后6～10 h疼痛開始逐漸緩解，用藥后2～4 d疼痛緩解顯著且漸趨穩(wěn)定，緩解率為82.61%，對(duì)照組為31.82%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）；生活質(zhì)量治療組較對(duì)照組明顯改善。

表2 兩組患者臨床治療效果

兩組治療前后均無明顯的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能異常，未因不良反應(yīng)而停藥者。治療組有頭暈4例（17.39%）、惡心6例（26.09% ）、嘔吐 4 例 （17.39% ）、嗜睡 3 例 （13.04% ）、便秘 4 例（17.39%）、皮膚瘙癢1例（4.35%），NCI CTC分級(jí)均為Ⅰ至Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解。未出現(xiàn)尿潴留、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥后無藥物戒斷和依賴現(xiàn)象。

3 討論

鼻咽癌單純放射治療的腫瘤局部控制率為70%～90%，而放化療聯(lián)合治療總緩解率為75～98%[3]。近年研究表明，放療前誘導(dǎo)化療既可使巨大病灶縮小，減少乏氧細(xì)胞，有利于放射治療，還可控制或消除已存在的亞臨床病灶，減少或消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。對(duì)高T分期的鼻咽癌患者進(jìn)行選擇性供血?jiǎng)用}灌注化療可大大提高腫瘤局部的藥物濃度，短期內(nèi)殺死大量癌細(xì)胞，使腫瘤縮小，減輕腫瘤負(fù)荷，降低臨床分期，能夠提高中晚期鼻咽癌患者的近期療效和局部控制率。5-FU、順鉑對(duì)于鼻咽癌具有較好的療效，但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不同程度地對(duì)局部或全身器官造成損害，如急性口腔黏膜損傷、骨髓抑制和消化道反應(yīng)均增加，但這些副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥、支持治療后均能順利完成治療，患者可以耐受，暫未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的增加[4]。因此如何減輕根治性放療或者選擇性動(dòng)脈灌注化療導(dǎo)致的嚴(yán)重口腔黏膜反應(yīng)是順利完成治療的關(guān)鍵。

鼻咽癌患者因口咽部黏膜潰爛伴嚴(yán)重疼痛致進(jìn)食困難，因此口服止痛藥也存在使用困難問題。多瑞吉是目前唯一可供使用的阿片類透皮貼劑，主要成分為枸櫞酸芬太尼。芬太尼主要是與阿片受體選擇性結(jié)合，作用強(qiáng)度為嗎啡的50～100倍，可替代嗎啡類藥物；生物利用度為95%，口服嗎啡的生物利用度僅為20%～30%。在相對(duì)分子質(zhì)量、脂溶性及強(qiáng)效等方面的特點(diǎn)使其能夠以充分的速率透過皮膚發(fā)揮藥理作用[5]，而且避免了因口服藥物不規(guī)律或食物對(duì)藥物吸收的影響所致鎮(zhèn)痛作用時(shí)好時(shí)壞的現(xiàn)象，也減少了胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，提高了患者對(duì)阿片類藥物鎮(zhèn)痛療法的依從性[6]。于世英等[7]研究認(rèn)為，芬太尼透皮貼劑療效好，副反應(yīng)輕，特別適于進(jìn)食困難、嚴(yán)重惡心嘔吐或便秘的癌癥疼痛患者。近年來，人們開始將阿片類制劑應(yīng)用于非癌性疼痛并取得了較好的臨床效果，尤其是芬太尼透皮貼劑顯示出較強(qiáng)的優(yōu)越性[8]。黃慧強(qiáng)等[9]報(bào)道，芬太尼透皮貼劑用于治療大劑量化療后重度口腔炎所致疼痛療效肯定，總有效率達(dá)100%。本研究中不良反應(yīng)程度較輕，大多數(shù)患者都能很好耐受，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。可見，芬太尼透皮貼劑作為強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，在治療腫瘤放化療相關(guān)性疼痛中止痛效果好，使用方便，不良反應(yīng)少，為治療腫瘤放化療相關(guān)性疼痛提供了更佳的選擇。

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