烏司他丁對(duì)肝缺血-再灌注損傷患者肝功能和血漿一氧化氮/內(nèi)皮素-1的影響

吳治宇

（浙江省泰順縣人民醫(yī)院麻醉科，浙江 溫州 325500）

肝臟缺血-再灌注損傷是肝葉切除、嚴(yán)重肝外傷以及肝臟移植手術(shù)中經(jīng)常遇到的問(wèn)題和導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭的重要原因。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮/內(nèi)皮素-1（NO/ET-1）平衡失調(diào)是肝缺血-再灌注損傷的重要機(jī)制[1]。烏司他丁（ulinastatin）是一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶、糖和脂肪水解酶均有明顯抑制作用，對(duì)肝缺血-再灌注所致肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能損傷有保護(hù)作用[2-3]。筆者以肝葉切除術(shù)患者為研究對(duì)象，觀察烏司他丁對(duì)肝功能、血漿NO和ET-1含量的影響，探討烏司他丁對(duì)肝臟缺血-再灌注損傷的預(yù)防作用以及可能的作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年1月至2009年5月?lián)衿谛懈稳~切除手術(shù)的患者50例，其中男28例，女22例；年齡28～74歲，平均（40.7±5.4）歲；體重 44 ～79 kg，平均（57.8 ±6.9）kg；術(shù)前患者心、肺、肝、腎功能均正常。隨機(jī)分成對(duì)照組和烏司他丁組各25例，兩組患者的性別、年齡、體重及肝門(mén)阻斷時(shí)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組于肝門(mén)阻斷前20 min恒速靜脈滴注5%葡萄糖氯化鈉注射液100 mL，10 min內(nèi)完成；烏司他丁組在5%葡萄糖氯化鈉注射液100 mL中加入烏司他丁1.2萬(wàn)U/kg，其他治療方法同對(duì)照組。兩組患者分別在術(shù)前、肝門(mén)阻斷末、術(shù)后第1天和術(shù)后第3天抽取靜脈血10 mL，分離血清后-70℃保存待檢。

1.3 觀察指標(biāo)

采用自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；采用ELISA法檢測(cè)血漿NO和ET-1含量，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

由表1可見(jiàn)，術(shù)前兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；肝門(mén)阻斷末和術(shù)后第1天，兩組患者ALT和AST均明顯升高，血漿NO含量明顯下降，ET-1含量明顯增加（P＜0.05或 P＜0.01），但烏司他丁組變化幅度均低于對(duì)照組（P＜0.05）；術(shù)后第3天，兩組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)均恢復(fù)至術(shù)前水平（P ＞0.05）。

表1 兩組患者圍手術(shù)期肝功能、血漿NO和ET-1變化情況（）

表1 兩組患者圍手術(shù)期肝功能、血漿NO和ET-1變化情況（）

注：與術(shù)前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01；與對(duì)照組比較，*P ＜0.05。

觀察指標(biāo) 術(shù)前 肝門(mén)阻斷末 術(shù)后第1天 術(shù)后第3天ALT（U/L）AST（U/L）NO（μmol/L）ET-1（μmol/L）對(duì)照組21.90±6.1222.24±7.2540.14±7.82132.64±28.4烏司他丁組20.64±5.0721.91±8.1038.79±9.45129.85±23.5對(duì)照組70.96±15.14▲74.59±18.46▲21.58±6.72▲254.72±56.47▲烏司他丁組39.48±14.12△*43.21±13.43△*29.84±8.58△*187.41±47.36△*對(duì)照組47.65±25.10△51.30±10.50▲24.35±8.58▲224.65±37.68▲烏司他丁組34.54±19.50△*40.20±14.80△*31.62±7.46△*172.53±34.56△*對(duì)照組24.49±8.5624.98±9.0738.79±9.81137.40±34.58烏司他丁組22.45±7.4223.21±6.5237.12±8.68133.63±45.17

3 討論

多數(shù)情況下，組織、器官缺血后重新獲得血液再灌注可使組織、器官功能得到恢復(fù)，損傷的結(jié)構(gòu)得到修復(fù)，但有時(shí)候缺血-再灌注不僅不能使組織、器官功能恢復(fù)，反而加重組織、器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，這種現(xiàn)象稱(chēng)為缺血-再灌注損傷。ET-1和NO為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的兩種效應(yīng)相反的血管活性物質(zhì)。ET-1系來(lái)源于內(nèi)皮細(xì)胞的具有廣泛生物學(xué)活性的多肽類(lèi)物質(zhì)，是目前已知體內(nèi)作用最強(qiáng)和作用時(shí)間最持久的縮血管物質(zhì)。在肝臟缺血-再灌注損傷發(fā)生時(shí)，ET-1含量升高、肝竇收縮，從而使肝臟的微循環(huán)發(fā)生障礙，并引起嚴(yán)重的肝臟損傷。NO作為細(xì)胞間信息交換載體，是最有效的內(nèi)皮源性血管擴(kuò)張劑，其生物學(xué)效應(yīng)與ET-1相反，對(duì)ET-1具有明顯的抗缺血-再灌注損傷作用和負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在維持肝竇血流的通暢中具有重要作用[1]。有研究表明，生理濃度的NO可減少氧自由基的產(chǎn)生并滅活氧自由基[4]，NO/ET-1失衡是缺血-再灌注時(shí)肝微循環(huán)障礙的重要發(fā)病因素。因此，改善NO/ET-1比例失衡是預(yù)防缺血-再灌注損傷的一個(gè)重要機(jī)制。

烏司他丁是一種酸性糖蛋白，由143個(gè)氨基酸殘基組成，有兩個(gè)活性功能區(qū)，具強(qiáng)大的抑酶活性和廣泛的抑酶譜，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、彈性蛋白酶、基膚酶等多種蛋白水解酶的活性，其降解產(chǎn)物對(duì)這些酶有更強(qiáng)的抑制作用。魏志剛等[5]研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁在肝臟缺血-再灌注損傷中對(duì)線(xiàn)粒體有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制是穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜結(jié)構(gòu)及增強(qiáng)線(xiàn)粒體Na+-K+-ATP酶活性。李利文等[6]研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能抑制肝葉切除術(shù)患者圍手術(shù)期細(xì)胞因子的釋放，對(duì)肝功能有保護(hù)作用。由本研究結(jié)果可知，肝臟缺血-再灌注期間ALT和AST明顯升高，說(shuō)明肝臟缺血-再灌注損傷可引起肝功能損害；而烏司他丁能使ALT和AST升高的幅度降低，說(shuō)明其對(duì)肝臟缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用。同時(shí)，肝臟缺血-再灌注期間血漿NO濃度下降，而ET-1濃度升高，說(shuō)明肝臟缺血-再灌注損傷可引起血漿NO/ET-1比例失衡，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；而烏司他丁能使血漿NO濃度下降和ET-1濃度升高的幅度明顯降低，說(shuō)明其在肝臟缺血-再灌注損傷時(shí)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1，調(diào)節(jié)NO/ET-1比例的失衡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善肝臟微循環(huán)。

[1]吳亞光，吳泰璜，穆慶嶺，等.一氧化氮和內(nèi)皮素在肝臟再灌注損傷和缺血預(yù)處理中作用的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2003，6（4）：220-223.

[2]林勝璋，鄭志強(qiáng)，吳偉軍，等.烏司他丁對(duì)大鼠肝缺血-再灌流損傷的保護(hù)作用[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2005，14（5）：388-390.

[3]原金紅，馬 茂，馬振華.烏司他丁對(duì)大鼠肝臟缺血再灌注損傷治療作用的研究[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36（9）：1134-1136.

[4]呂 平，陳道達(dá)，田 源，等.肝臟缺血再灌注損傷與一氧化氮和內(nèi)皮素平衡關(guān)系的研究[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2000，17（2）：161-162.

[5]魏志剛，趙浩亮，李輝宇，等.烏司他丁在肝臟缺血再灌注損傷中的作用[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2007，36（11）：977-979.

[6]李利文，袁貴秀，何小京.烏司他丁對(duì)肝葉切除術(shù)患者圍術(shù)期肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（7）：1046-1050.