鹽酸左氧氟沙星在健康人體內的藥代動力學研究

孫曼春，方世平，王智勇，吳建元，袁嫻芬

（武漢大學中南醫院，湖北 武漢 430071）

鹽酸左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋活性體，是第3代喹諾酮類抗菌藥物，通過抑制細菌DNA回旋酶、破壞細菌DNA代謝而發揮作用。鹽酸左氧氟沙星具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，臨床廣泛用于治療呼吸道、泌尿道、腸道及皮膚軟組織等多種系統感染[1]。筆者采用高效液相色譜（HPLC）法對鹽酸左氧氟沙星在健康受試者體內的藥代動力學進行了研究[2-6]，現報道如下。

1 儀器與試藥

LC-90A型液相色譜儀（日本島津），包括SPD-10A型紫外檢測器、LC-10AD泵、千譜HW信號處理系統；XK-96A型旋渦混合器；Beckman GS-15R型高速冷凍離心機；AP-9901型真空泵；BF-2000型氮氣吹干儀；FA2004型電子分析天平（上海恒平科學儀器有限公司）。鹽酸左氧氟沙星對照品（含量為97.2%，中國藥品生物制品檢定所，批號為30455-200202）；鹽酸左氧氟沙星片（商品名彼妥，廣東彼迪藥業有限公司，規格為每片100 mg，批號為20030512）；乙腈、二氯甲烷為色譜純，磷酸、三乙胺、異丙醇為分析純。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈 -0.04 mol/L 磷酸 -三乙胺（2 ∶8 ∶0.02）；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；檢測波長：298 nm。

2.2 受試者選擇

選擇無心、肝、腎、代謝異常等病史，無吸煙、飲酒等不良嗜好，無藥物過敏史，試驗前接受全面體格檢查，且血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心率、血壓、心電圖等均正常的健康男性志愿者20例，平均年齡（21.6±1.8）歲，平均身高（171.00±3.17）cm，平均體重（62.25±4.04）kg。試驗方案與知情同意書經武漢大學醫學院醫學倫理委員會審核批準，受試者均簽署知情同意書。

2.3 給藥及樣本采集方法

本研究為單劑量給藥試驗，受試者試驗前1個月至試驗期間不使用任何藥物，于試驗前1 d晚餐后開始禁食，試驗當天晨間空腹口服試驗藥鹽酸左氧氟沙星片200 mg，用200 mL溫開水送服。服藥2 h后方可飲水，4 h后統一進標準低脂飲食。試驗期間忌煙、酒，禁飲含咖啡因類成分的飲料，避免劇烈活動和長時間臥床。服藥前（0 h）及服藥后 0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24 h 時采集上肢靜脈血5 mL至肝素抗凝試管中，離心分離血漿，置-30℃避光冷凍貯存待分析。

2.4 血漿樣品處理

取血漿0.5 mL，加pH為6.8的磷酸鹽緩沖液0.2 mL，混勻，加入二氯甲烷-異丙醇（9∶1）5 mL，旋渦混勻，3000 r/min離心20 min，吸取有機相4 mL置清潔試管中，50℃水浴氮氣流下吹干，用 100 μL 流動相溶解殘渣，20 μL 進樣。

2.5 血藥濃度測定方法評價

在上述色譜條件下，色譜峰與血漿雜質峰分離良好，無干擾峰出現，鹽酸左氧氟沙星保留時間約為5.7 min。取加入標準品的空白血漿 0.051，0.101，0.202，0.505，1.011，1.516，2.022，4.044 μg/mL，按上述血漿樣品處理法處理，依法測定，得標準曲線方程 A=63.9257 C-1.18496，r=0.9993（ n=8）。結果表明鹽酸左氧氟沙星血漿質量濃度在0.051～4.044 μg/mL范圍內與峰面積線性關系良好。取鹽酸左氧氟沙星低、中、高3個質量濃度（分別為0.051，0.505，2.022 μg/mL）的溶液進行回收率和日內、日間精密度考察，結果見表1。

表1 鹽酸左氧氟沙星回收率及精密度試驗結果

2.6 藥代動力學參數

用DAS 1.0程序分別計算各受試者的有關藥代動力學參數，受試藥藥 -時曲線下面積（AUCT）按梯形面積法計算，峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）均為實測值。20例健康受試者口服鹽酸左氧氟沙星片后的血藥濃度分別經DAS 1.0程序處理后，各主要藥代動力學參數見表2。

表2 主要藥代動力學參數（）

表2 主要藥代動力學參數（）

參數吸收相半衰期（t1/2ka，h）消除相半衰期（t1/2β，h）分布相半衰期（t1/2α，h）表觀分布容積（V d，L）0 ～24 h 藥-時曲線下面積[AUC0→24，mg/（L·h）]0 ～ ∞ 藥 - 時曲線下面積[AUC0→∞，mg/（L·h）]數值0.233±0.0609.628±5.2131.188±0.7261.795±0.91824.385±3.22229.866±3.892

2.7 血藥濃度-時間曲線

20例健康受試者單劑量口服鹽酸左氧氟沙星片200 mg后的平均血藥濃度-時間曲線見圖1。

圖1 20例健康受試者平均血藥濃度-時間曲線圖

3 討論

本試驗采用HPLC法測定鹽酸左氧氟沙星濃度，方法專屬性高，線性范圍包括了所有體內血藥濃度實測數據點，高、中、低3個質量濃度水平的回收率均大于80%，日內及日間變異均小于10%，達到了生物樣品測定的要求。

在確定色譜分離條件時，經系統比較，選用乙腈-0.04 mol/L磷酸-三乙胺（2∶8∶0.02，V/V）作流動相，鹽酸左氧氟沙星與其他雜質峰分離良好。在樣品預處理時，加入pH為6.8的磷酸鹽緩沖液混勻后再加入二氯甲烷-異丙醇（9∶1）提取，選用的方法提取效果好，簡便、準確，重現性好。

試驗全過程在醫生、護士的監護下進行，受試者均未見明顯不良反應。

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