雷貝拉唑的研究進展

盛金峰

（浙江省平湖市第二人民醫院藥劑科，浙江 平湖 314200）

雷貝拉唑是一種較新的質子泵抑制劑（PPIs），目前其他主要的PPIs還包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑。各種PPIs的結構類似，都是在苯丙咪唑環上進行結構衍生，即在吡啶環和苯丙環進行不同基團修飾，從而導致藥物的水溶性及其他性質發生改變?，F就雷貝拉唑的有關研究作如下綜述。

1 藥代動力學

雷貝拉唑腸溶片能有效防止其藥物在進入小腸前被分解，從而在小腸弱堿性環境下被迅速吸收，生物利用度為52%。而奧美拉唑遇酸后易轉化為次磺胺化合物，后者在胃腸道的生物利用度很低，從而明顯影響療效。雷貝拉唑吸收后主要在肝臟通過非酶代謝形成硫醚復合物，導致藥物半衰期及脂溶性較代謝前相對增強；而其他PPIs主要通過肝微粒體細胞色素酶P450代謝[1-2]?？诜棕惱蚝笠话?～4 h達血漿峰值濃度，在血液中約94.8% ～97.5%的藥物與血漿蛋白結合，可廣泛分布于胃黏膜、腎、膀胱、肝、小腸等組織器官。其代謝產物主要通過尿液排泄，重復給藥后體內不產生蓄積。雷貝拉唑的藥代動力學曲線為線性關系，且曲線下面積（AUC）較大；藥物離解常數的負對數（pKa）是目前所有PPIs中最高的，而pKa越大表示進入胃壁細胞分泌小管中的PPI活化成分濃度越高[3-5]。與其他PPIs相比，雷貝拉唑生物利用度較高、活化較快、活性成分濃度較高，從而起效時間快、作用持久、效果更確切。

2 藥理作用

質子泵又稱胃酸泵，其實質為H+-K+-ATP酶，位于胃壁細胞分泌小管的細胞膜，是胃壁細胞分泌H+的最終共同途徑。質子泵為異二聚體，由跨膜α和β兩個亞單位組成，前者由1033～1035個氨基酸殘基組成，占整個泵分子的75%左右；后者由291個氨基酸殘基組成。α亞單位有10個跨膜區段，能與ATP連接并將后者水解，發揮質子泵的催化和轉運H+-K+的功能，故也稱為催化亞基；β亞單位是單一跨膜節段，主司酶的結構、N2糖化及膜靶功能，也稱為糖化亞基。目前PPIs均為22吡啶甲基亞磺酰基苯咪唑的衍生物，主要在胃分泌小管腔（pH=1）內經質子化降低脂溶性而被濃縮，并迅速活化為活性型次磺酰胺，被活化的次磺酰胺為恒定陽離子，很易進入壁細胞，與H+-K+-ATP酶α亞單位最易接近的半胱氨酸殘基呈不可逆結合，形成二硫鍵的共價結合，進而抑制胃酸分泌。與其他PPI不同的是，雷貝拉唑腸溶片是親脂性的弱堿性化合物，易通過胃壁進入胃壁細胞分泌小管內；在低pH狀態下被活化而喪失脂溶性，同時其pKa是目前所有PPIs中最高的，這樣藥物就在分泌小管內高度聚集，從而作用效果強，療效持久。另外，不同的PPIs結合部位的選擇性不同，奧美拉唑與泮托拉唑主要涉及兩個半胱氨酸，分別為第4～6跨膜區的Cys 813（或822）和第7～8跨膜區的Cys 892；蘭索拉唑則涉及3個半胱氨酸殘基，即第3跨膜區胞外終端的Cys 321，第4～6跨膜區813或822以及第7～8跨膜區的892；雷貝拉唑則涉及更多半胱氨酸殘基，除與泮托拉唑相同的兩個外，還與 Cys 892，Cys 321 結合[3，6]。這些差別直接影響到PPIs的起效時間和持久性，雷貝拉唑結合靶點最多，故其作用最快、最持久。另外，雷貝拉唑還能促進胃黏液素的分泌，從而改善胃動力[7]。

幽門螺桿菌（HP）感染是胃十二指腸潰瘍的最主要致病因子，并且影響潰瘍的治療效果；而體內外試驗已證實，PPIs具有殺滅HP作用，其中雷貝拉唑作用最強。其作用機制尚未明確，可能與阻滯HP的脲酶的SH基有關；或者與HP的菌體蛋白以共價鍵結合所致；或者可能使HP發生“遷移”，即從容易生長的胃竇（pH約2.0）轉移到難以生長的胃體（pH 約 4.0）[8-9]。

3 藥物相互作用

有研究表明，與其他PPIs相比，雷貝拉唑對肝微粒體細胞色素酶P450的抑制作用較低（表1）[10]，進一步結合雷貝拉唑主要經非酶系統代謝這一特點，可見雷貝拉唑極少發生藥物的相互作用；但是該研究也發現其代謝產物對P450具有潛在的抑制作用，對CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6 和 CYP3A4 的 Ki值分別為2 ～8 μmol/L，6 μmol/L，12 μmol/L 和 15 μmol/L，表明其代謝產物可能具有潛在的藥物相互作用[10]，而以往并未對雷貝拉唑代謝產物在臨床上的藥物相互作用進行深入的研究。因此，雷貝拉唑可以與其他抑酸藥或胃黏膜保護藥合用而發揮更好的協同作用，還可與許多抗菌藥物包括大環內酯類、"內酰胺類及喹諾酮類聯合用藥，發揮協同殺菌作用[3]。

表1 各種主要PPIs對細胞色素酶P450的 Ki值（μmol/L）

4 臨床應用

胃、十二指腸潰瘍：雷貝拉唑20 mg/d與奧美拉唑20 mg/d服用4周的療效相同，且對十二指腸潰瘍與胃潰瘍的治愈率相似，但前者在服藥后2 h便可顯著改善臨床癥狀[4，11]，緩解日間和夜間疼痛的能力優于后者，而且作用持久，耐受性較好[12]。

HP感染：口服雷貝拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（RAC組），分別觀察第3天、第7天與第10天時HP清除率，與口服奧美拉唑20 mg、阿莫西林1000 mg和克拉霉素500 mg，均2次/d（OAC組）第10天時 HP清除率比較，RAC組第3天時HP清除率相對較低，而在第7天與第10天時則相似[5，13]。

侵蝕性或潰瘍性的胃-食管反流征（GERD）：口服雷貝拉唑20 mg/d，在治療首日即能緩解GERD引起的燒心及日間、夜間疼痛等癥狀，經過4～8周的短期治療后能明顯改善或治愈GERD。但若經8周治療后效果不佳則需追加治療8周。另外，雷貝拉唑10 mg/d或20 mg/d口服能維持治療效果，并能降低GERD所致燒心癥狀的復發[5，14]。

胃泌素瘤（Zollinger-Ellison綜合征，卓-艾綜合征）：雷貝拉唑適用于長期治療病理性高分泌狀態，如胃泌素瘤[4]。

酸吸入綜合征：酸吸入綜合征是麻醉患者潛在的危及生命的并發癥，主要與吸入胃酸的量和pH有關，術前2～3 h給予雷貝拉唑可有效預防酸吸入綜合征。雷貝拉唑的抑酸能力約為奧美拉唑的 2 ～ 10 倍，且耐受性較好[7]。

5 不良反應

雷貝拉唑最常見的不良反應是頭痛，少見無力、便秘、頭暈、惡心、腹痛、尿異常[4]，其中尿異常主要包括膿尿、蛋白尿和嗜酸性粒細胞尿等。另外，近年有報道稱還可能導致急性間質性腎炎[15]。雷貝拉唑對內分泌系統沒有明顯影響，不會改變睪酮、胰島素、胰高血糖素、腎素、醛固酮、雌激素、脫氫表雄酮素和甲狀腺素的血清學水平，也不會影響可的松的24 h濃度變化和可的松與血漿的結合率[4，16]?？诜棕惱?0 mg/d或20 mg/d約1年，可能導致腸嗜鉻樣細胞增生，但尚未在胃黏膜中發現類癌、腺瘤以及腸嗜鉻樣細胞增生或異常改變等。

6 結語

第1代PPIs在藥效學和藥動學方面的局限性影響了治療效果，而新一代PPIs雷貝拉唑生物利用度高，起效快，能24 h全面、長效抑制胃酸的分泌。雷貝拉唑主要由肝臟非酶系統進行代謝，故對細胞色素酶P450影響較小，從而極少發生藥物的相互作用。綜上所述，雷貝拉唑在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病的維持治療及Zollinger-Ellison綜合征以及HP感染等方面具有一定優勢。

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