上海市肺科醫院首次復治肺結核臨床調查分析

張忠順 肖和平

(同濟大學附屬上海市肺科醫院/上海市結核病[肺]重點實驗室 上海 200433)

按照我國現行的復治肺結核定義[1],復治是除初治肺結核以外的所有結核病病人,是一個極為復雜的結核病患者群體,不同的復治類型形成原因及預后絕然不同。近20年來越來越多的復治以及耐多藥病人,使我國的結核病控制策略的實施受到威脅。統一的國家標準復治化療方案一直看法不一致。根據我院近3年住院治療的首次復治病人的臨床資料,研究和分析首次復治病人的基本情況,旨在掌握此類住院病人的基線資料,為制定規范合理的化療方案,提高治愈率和加強防治管理工作提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2003年1月—2005年12月期間所有在本院住院的首次復治病人。

1.2 研究方法 回顧性調查方法。

1.3 研究內容 一般資料、病人來源、住院原因、臨床表現、合并疾病、細菌學、不良反應、復治分類及年齡分層情況。

1.4 定義 首次復治：包括標準方案初治復發(以下簡稱標準復發)、標準方案初治失敗(以下簡稱標準失敗)、非標準方案初治復發(以下簡稱非標復發)、非標準方案初治失敗(以下簡稱非標失敗)及不規則化療用藥≥1個月。

1.5 痰菌檢查 抗酸桿菌染色(AFP)、改良羅氏(Lowenstein-Jensen)及 BACTEC 960培養。

2 結果

2.1 一般情況 2003年1月—2005年12月在本院住院的病人中屬于首次復治的病人498例(表1),占同期所有住院肺結核病人的13.1%。其中男性347例,女性151例。年齡最小6歲,最大93歲,平均年齡(50.1±19.3)歲(中位數49.0)。上海本市居民 308例(61.8%),非上海市居民 190例(38.2%)。體質指數(BMI)≤18.5 kg/m2者184例(37.0%),抗結核抗體：陽性 323例(65.0%),陰性112例(22.5%),未做62例(12.5%)。

表1 2003—2005年收治病人時間及年齡分布(例)

2.2 臨床表現 咳嗽,無或輕度323例(64.9%),中重度175例(35.1%)。咳痰,無或晝夜小于10ml者333例(66.9%),大于10 ml者165例(33.1%)。無發熱 241例(48.4%),≤37.9℃,151例(30.3%),≥38℃,106例(21.3%)。無咯血358例(71.9%),少量咯血124例(24.9%),中到大量咯血16例(3.2%)。有明顯盜汗88例(17.7%),乏力141例(28.3%),消瘦120例(24.1%),胸痛 83例(16.7%),氣短127例(25.5%)。

2.3 導致患者住院的原因分析 見表2。

表2 患者本次住院原因分析

2.4 痰菌及耐藥情況 病人入院后常規做痰抗酸染色、改良羅氏、BACTEC960培養,結果見表 3。其中141例BACTEC960培養陽性,進一步的耐藥試驗顯示鏈霉素(S)耐藥49株(34.8%),異煙肼(H)耐藥66株(46.8%),利福平(R)耐藥 40株(28.4%),乙胺丁醇(E)耐藥35株(24.8%)。同時耐HR37株(26.2%),耐SHRE18株(12.8%)。

表3 病人治療前痰菌情況n=498(%)

2.5 合并其他疾病及肺外結核情況 見表4、5。

表4 257例病人存在合并癥的情況

表5 498例中存在肺外結核的例數

2.6 抗結核藥物引發的不良反應發生情況 本次調查出現不良反應是指在診斷結核病以后,到本次住院期間任何時候發生的抗結核藥物不良反應。以嚴重胃腸道反應、肝損害、皮疹及第8對腦神經損傷為最常見(表6)。

表6 抗結核藥物引發的不良反應

2.7 不規則治療 498例中共有175例(35.1%)有不規則治療史,包括：(1)非國家標準方案;(2)標準方案未完成;(3)間斷治療。原因有：經濟原因4例(2.3%);重視不夠26例(14.9%);不良反應54例(30.9%);依從性差28例(16.0%);醫源性30例(17.1%);其他原因33例(18.9%)。其中醫源性包括方案組合不合理,過早停藥,出現耐多藥未及時更改方案及沒有宣教等。

2.8 首次復治類型與年齡分布情況 資料完整的病人共420例,見表 7、8。

表7 本市和外地患者年齡分布

表8 本市和外地患者復治類型比較

2.9 地區差別 上海市肺科醫院是1所三級甲等專科醫院,收治的病人來自全國各地,本次調查非上海市病人包括江蘇、浙江、安徽、江西、四川、河南、遼寧、吉林、黑龍江、西藏、廣東、福建等地來源的病人,其中前4省的病人約占67.4%。病人有鄉、鎮、市及直轄市、省會來的農民、工人、機關工作人員、學生、商務人員及自由職業者。按數據完整的420例統計,本市病人占60%,45歲以上占73.4%,而非上海市病人45歲以下占63.7%(表7)。

3 討論

3.1 總體收治情況 上海市肺科醫院2003—2005年收治的首次復治病人以18～45歲及大于60歲2個年齡段為主(表1)。從入院時的臨床癥狀及收住院原因上看(表2),大多沒有典型的臨床癥狀,或者癥狀較輕。因為咳嗽、咳痰、胸痛等非特異性癥狀及發熱、盜汗等結核中毒癥狀而收住院的比例明顯下降,因為影像學退步及不確定因素“遵醫囑住院”的比例有逐漸增加的趨勢,而那些比較確定復治的因素,如：痰菌復陽或未陰轉及因抗結核藥物的不良反應而更改方案,形成復治比例沒有變化。結合入院后的細菌學檢查看(表3),涂陽的病人占52.8%,培養陽性的病人不到30%,說明雖然當前結核病的診斷以及復治病人的發現和確定依靠臨床癥狀來判斷的情況在減少,但是由于細菌學檢查手段落后的制約和醫療環境形成的醫療風險增大,醫生們不得不依靠某些影像學改變(雖然這種影像學改變的不確定性很大)和某些不確定因素(臨床經驗)來發現情況和確定診斷,以免漏診漏治而承擔醫療風險,所以就出現了較多的菌陰復治肺結核病例,這就有可能形成一部分病人的過診過治。盡管如此,復治病人的發現和確診仍然要依靠以上綜合指標。

3.2 導致患者成為復治肺結核的可能高危因素

3.2.1 耐藥和耐多藥 498例病人中319例進行了BACT EC960培養,其中141例培養陽性,進一步的耐藥試驗顯示S,H,R,E耐藥率分別為34.8%,46.8%,28.4%和24.8%。特別是同時耐HR,耐SHRE比例較高。本結果與上海市耐藥報告及全國流調結果相符合[2-3]。如此高的耐藥率對于目前我國現行初治病人不做藥敏的傳統做法是個極大的挑戰。

3.2.2 合并癥及肺外結核 498例病人中有257例病人存在不同程度的合并癥,占總人數的51.7%,其中以合并糖尿病、肝臟基礎疾病及低蛋白血癥最為常見(表4)。另外173例(34.7%)同時有肺外結核,最常見的是氣管支氣管結核(113例),這部分氣管支氣管結核的診斷是在239例纖維支氣管鏡檢查后發現的,陽性診斷率47.3%(表5)。這部分病人如果沒有被檢查出同時有氣管支氣管結核而采用標準短程化療,結果多不樂觀,復治的可能性增加。所以我們建議對于氣管支氣管結核好發人群,有必要普查纖維支氣管鏡。而且同時有氣管、支氣管結核時,療程要延長。

本調查有37.0%的病人體質指數(BMI)≤18.5 kg/m2,說明這類病人基礎情況差,合并癥多,合并有肺外結核,存在營養不良的比例較高。標化治療失敗形成復治的風險就大多了。但是針對這部分人群我們沒有相應的方案、療程和考核療效以及停藥指標。初治時給與短程化療方案,標化使用率提高了,及時轉組率也提高了,但是失敗的風險也就大多了。正如有些學者指出的,復治患者的出現不完全是初治不規律用藥所致,有相當一部分是醫源性的,即不該短程化療的而短程化療[4]!

3.2.3 藥物不良反應 498例病人中有81例次在本次住院前后發生了藥物不良反應,以嚴重胃腸道反應、肝損害、皮疹及第8對腦神經損傷為最常見(表6)。因為不良反應使一部分患者用藥不規則,非標準化,繼而發展成為復治。

3.2.4 不規則治療 498例中共有35.1%的患者有不規則治療史,其中以藥物不良反應為最多見,還包括患者個人因素及醫源性因素等。提示我們,治愈結核病化療是基礎,管理是保證,沒有管理的治療是有害的治療。還要加強專業隊伍的培訓,制定規范而不機械,個體化而不是隨意化的方案。

以上可以看出,耐藥、基礎情況差、合并癥多、合并有肺外結核、存在營養不良、藥物不良反應及不規則治療是復治肺結核的可能危險因素,應該對這類特殊人群給與足夠的重視。

3.3 年齡和地區分布特點 從年齡與復治類型分布上看(表7、表8),首次復治的病例中,非標復發組和非標失敗組顯示很高的比例。進一步分析顯示在小于18歲組和大于 60歲組,非標比例均大于70%,而以老年組更為突出,可能與這2個年齡段的病人因為生理原因,藥物的選擇和藥物的耐受性影響了標化方案的使用[5]。而且老年結核在我國第四次流調結果中顯示,無論是活動性肺結核患病率還是涂陽患病率均隨年齡的增長呈逐年增加,60～70歲達到高峰[6]。提醒我們目前的所謂標準方案不應包括這2組病人,應該加強針對這2組病人的方案的研究。其他年齡段病人則應盡量使用國家標準方案。

值得注意的是18～45歲年齡組在全部首次復治病人中的比例是最高的。有研究表明,這類病人應用標準方案后失敗或者復發有可能是耐藥造成的。加上這個年齡段的人在社會上工作、學習以及家庭的壓力最大,非標及不規則用藥的比例較高,如果痰菌陽性,傳播給他人的機會比其他病人要多,所以對這一年齡組病人要給與足夠的重視。

從首次復治住院人員構成上看,上海市本市居民接近2/3,而同期所有住院人員近一半為非上海市病人,根據上海市調查同期發病人數本市與非本市也約各占一半,如果按照復治病人常規比例算,估計有相當一部分非本市首次復治病人沒有或者沒有條件到醫院來接受正規治療,這部分病人可能沒有得到管理而再次成為傳染源。進一步分析表明本市初次復治病人以45歲以上年齡組(70%)為多,特別是60歲以上占43.7%,符合上海市結核病人總體中老年人比例(近40%)較高的情況。非本市病人在小于45歲年齡組占60%以上,這部分人員有的是專程到上海來就醫的,有的就是分散在上海各地方的務工者,提示上海市結核病人管理重點在于本市老年人和非本市人員中18～45歲年齡組病人。

結核病控制重點在傳染源的控制,但是由于對細菌學評價手段的局限性,給我們的病例發現、診斷、評價療效帶來一定難度。我們尚缺乏菌陰復治結核的診斷方案,缺乏對特殊人群的治療方案的研究,因此控制結核病首先要從初治著手,加強耐藥檢測,加強針對特殊狀況患者人群,特殊年齡人群方案的研究,一旦形成復治,要抓住首次復治的機會,制定規范的、合理的、個體化治療方案,并且要加強治療的管理,提高專業人員的水平。

[1]中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志,2001,24(2)：70-74.

[2]沈鑫,梅建,沈梅,桂曉紅,張祖榮.耐藥對肺結核治療效果的影響[J].中國防癆雜志,2006,28(5)：309-312.

[3]全國結核病流行病學抽樣調查技術指導組.2000年全國結核病流行病學抽樣調查報告[J].中國防癆雜志,2002,24(2)：65-107.

[4]高微微.對復治肺結核患者的規范化治療和個體化治療的一點看法[J].中華結核和呼吸雜志,2004,27(2)：81-83.

[5]肖和平,何國鈞.新世紀老年肺結核防治的重要性[J].老年醫學與保健,2003,3(1)：32-33.

[6]嚴碧涯,端木宏謹.結核病學[M].北京：北京出版社,2003：290-291.