中藥梔子可治療糖尿病血管并發癥

糖尿病是一種以高血糖和細胞內環境穩態改變為特征的，涉及葡萄糖、蛋白質及脂質代謝紊亂的綜合癥，可導致血管損傷以及器官功能失調。糖尿病血管并發癥是糖尿病最常見的慢性并發癥，常見于心、腦、腎及視網膜，它是糖尿病病人致殘、致死的主要原因之一，因此，國內、外學者十分關注糖尿病血管病變的機制研究以及尋找有效治療藥物。

內皮細胞功能障礙在高糖誘導的糖尿病血管病變發生過程中發揮重要作用，細胞粘附分子的過度表達以及白細胞粘附到血管內皮是內皮細胞功能障礙的早期表現。高血糖通過一系列復雜的機制誘導內皮細胞大量表達和釋放炎癥因子，趨化因子、粘附分子，促使循環的白細胞、血小板粘附到內皮細胞表面，然后進入內皮下，進一步破壞內皮下組織。內皮細胞釋放的與粘附密切相關的分子包括核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein1,MCP-1)、P-選擇素（P-selectin）、E-選擇素（E-selectin）、粘附分子-1(VCAM-1)和細胞間粘附分子-1(ICAM-1)。核細胞趨化蛋白-1是很強的單核細胞趨化因子,它重要介導單核細胞和淋巴細胞向血管壁涌動，在血管內皮細胞損傷發生過程中具有十分重要的作用。P-選擇素屬于粘附分子中的選擇素家族。它介導中性粒細胞在活化內皮細胞上的滾動，尤其在炎癥過程的早期發揮重要作用，在炎癥晚期同其他選擇素分子協同發揮作用。E-選擇素表達于炎癥部位的內皮細胞主要介導白細胞在內皮細胞表面最初的滯留和滾動，以及隨后遷移到炎癥的組織。血管細胞粘附分子-1是免疫球蛋白超家族重要成員之一，主要介導淋巴細胞、單核細胞嗜酸細胞和內皮細胞的粘附，在細胞分化、炎癥反應、動脈粥樣硬化等多種疾病病理生理過程中發揮作用。細胞間粘附分子是免疫球蛋白超家族的成員之一,是一種重要的細胞表面粘附因子。內皮細胞上細胞間粘附分子參與白細胞穿越毛細血管壁到達炎癥部位的過程。在高糖誘導的血管內皮細胞損傷過程中，這些分子協調介導粘附作用的發生。

目前研究表明高糖誘導內皮細胞損傷的機制主要涉及5條通路異常：包括多元醇通路代謝亢進；蛋白質糖基化及其終末產物（AGE）形成增加；蛋白激酶C（PKC）激活；己糖胺通路活性增高；核因子Kappa-B（nuclear factor-kappa B,NF-κB）的激活。在高糖誘導的血管內皮細胞損傷的機制中，活性氧（ROS）的增加扮演中心角色。活性氧通過激活核因子Kappa-B信號通路增加粘附分子的表達，導致血管內皮細胞損傷。核因子Kappa-B是一種具有廣泛的轉錄調節作用的蛋白質，存在于多種細胞，參與炎癥及免疫調控過程中的基因轉錄。NF-κB通常以p50/p65異源二聚體形式與κB抑制分子（inhibitory kappaB,IκB）結合。靜息狀態下,NF-κB以非活性狀態與IκB結合存在于胞質中,不具備調節基因轉錄能力。當細胞受到刺激時,引起IκB32和36位的絲氨酸磷酸化,使其泛素化并被蛋白酶體降解,釋放的NF-κB可轉移到核內,與NF-κB依賴基因結合,調節細胞因子、粘附分子等的基因表達。在糖尿病血管病變過程中NF-κB信號通路通過多種途徑活化。例如氧自由基大量產生后，可使NF-κB信號通路活化，導致MCP-1,VCAM-1,ICAM-1等因子的表達增加，導致白細胞粘附到內皮細胞表面，隨后遷入內皮間隙，進入內皮下，導致血管內皮細胞損傷。

本研究從梔子苷是否抑制高糖誘導的內皮細胞粘附方面，來探討梔子苷是否有治療糖尿病血管并發癥的作用進一步探討作用機制。結果表明梔子苷明顯抑制高糖誘導的臍靜脈內皮細胞與單核THP-1細胞的粘附，明顯抑制高糖誘導的臍靜脈內皮細胞E-選擇素和粘附分子-1的表達，明顯抑制高糖誘導的臍靜脈內皮細胞氧自由基的產生，明顯抑制高糖誘導的臍靜脈內皮細胞核因子-κB信號通路的活化。本研究從一個新的角度闡述了梔子苷抗糖尿病血管并發癥的作用及其作用機制。