增生性瘢痕治療的研究進展

張振 章一新

增生性瘢痕是皮膚結締組織對創傷的反應超過正常范圍的表現，常發生在外科手術、外傷及燒傷后，不僅影響美觀，而且可出現瘙癢、疼痛等癥狀，甚至可以引起嚴重的功能障礙[1]。增生性瘢痕的發展可分為3個期，即增生期、減退期和成熟期，一般在創面愈合后1～3個月開始增生[2]，6個月達到高峰，其臨床特征為瘢痕充血，色鮮紅，增生活躍，但不侵及正常皮膚。增生期后為減退期，一般需6個月至1年，此期瘢痕顏色逐漸轉為棕色，體積變小，硬度變軟，然后進入成熟期。然而，有些增生性瘢痕會發生瘢痕性攣縮，特別是關節處的瘢痕攣縮，常造成關節的功能障礙；另外，增生性瘢痕的減退過程較緩慢，常出現瘙癢、疼痛等主觀不適癥狀。因此，制定合理的增生性瘢痕的治療方法十分重要。我們根據臨床上增生性瘢痕是否伴有瘢痕攣縮以及瘢痕攣縮的程度，針對相應的治療方案進行綜述。

1 增生性瘢痕無瘢痕攣縮

對于未出現瘢痕攣縮的增生性瘢痕，目前主張采用以下的非手術療法。

1.1 硅膠

1982年，Perkins等首先將硅膠材料應用于燒傷后增生性瘢痕的治療。之后，用硅膠預防和治療增生性瘢痕的報道相繼出現。硅膠可降低瘢痕的復發率，且使用方便、無痛苦[3]。硅膠可以制成薄膜、凝膠或液體狀。研究表明，硅薄膜在預防和治療增生性瘢痕中具有積極作用，但也有例外[4]，這可能是由于治療組和對照組的瘢痕位置過于相近，存在硅薄膜對鄰近部位的影響，或者是未成熟的瘢痕存在自愈的可能。目前，硅膠產品的開發主要集中于硅凝膠，這是因為硅凝膠方便涂抹，可以用于全身大多數部位，患者易接受[5]。最近，針對激光剝脫治療后引起的增生性瘢痕進行了一項對照研究，治療組分別用硅薄膜、硅凝膠以及兩者結合的治療方法與未治療組進行對照，評定療效，所有的瘢痕都處于增生期。治療組在厚度、顏色、硬度、疼痛癥狀、燒灼感以及癢感的改善程度明顯。對于瘢痕厚度的改善，硅凝膠要優于硅薄膜。在分別用硅凝膠結合壓迫膠墊和單用硅薄膜或硅凝膠治療增生性瘢痕的對照研究中，兩種治療方法都有效，但前者起效更快，且對所有病例有效[5]。

有關硅膠的作用機制可能有：①水合作用，對皮膚的封包作用產生水合力，水合作用可以抑制成纖維細胞增殖，降低毛細血管活性、減少膠原生成；②溫度，升高溫度可以使膠原酶活性增強，因此硅膠通過促進膠原分解以減少增生性瘢痕的形成；③氧張力，使用硅膠后，水合的皮膚角質層更容易使氧透過，表皮和真皮淺層的氧含量升高。含氧量的升高可抑制組織的“缺氧反應”，改善缺氧導致的刺激創面愈合過程中血管和組織的增生；④肥大細胞，研究表明，經過硅膠治療后瘢痕組織內細胞間質中的肥大細胞減少，加速了組織重塑。

目前認為，使用硅凝膠2次/天或每天使用硅薄膜12～24h，應至少連續使用2～3月。為避免刺激和受熱引起的紅斑以及其他皮膚不良反應，如皮膚浸漬、瘙癢等，應每天清洗硅薄膜和患部皮膚[3]。

1.2 壓迫療法

自上世紀60年代以來，加壓療法得到了廣泛的認可和應用，常用于燒傷后增生性瘢痕[5]。目前，壓迫療法是治療燒傷后增生性瘢痕的首選保守治療方法，可使瘢痕變薄變軟，有報道認為壓迫療法的有效率可達到60%～85%[6]

壓迫療法的可能的作用機制有兩點：①壓迫可使局部血流量較少，引起α2-巨球蛋白減少和膠原酶增多，使膠原降解；血流量的下降引起過度的組織缺氧，導致成纖維細胞退化和硫酸軟骨素水平降低，膠原降解增多；另外，缺氧也會松解與體表皮膚平行的膠原纖維。②壓迫可誘導前列腺素E2釋放，進而抑制成纖維細胞的增殖和膠原的形成。

瘢痕增生期內進行壓迫療法是最有效的。因此，一般建議在創傷后6個月內即開始壓迫治療[7]。目前認為的最佳方法是，每天以24～40 mmHg的壓力治療18～24h，直到瘢痕成熟[8]。

1.3 皮質類固醇激素

局部注射皮質類固醇激素是治療增生性瘢痕的較理想的方法，治療有效率為50%～100%，而復發率在9%～50%。皮損內注射可以單獨或聯合治療，例如，Mustoe等[9]用硅薄膜和皮質類固醇激素聯合治療，取得了不錯的療效。

在創傷愈合期，皮質類固醇激素通過影響膠原的重塑和抑制炎癥反應來阻止瘢痕形成。可能的作用機制有：①抑制成纖維細胞增殖及膠原合成；②收縮血管使提供給創面的氧和營養物質減少；③激活內源性膠原酶；④減少TGF-β等炎癥因子的釋放，抑制白細胞和單核細胞的移動和吞噬作用。

目前常用的治療增生性瘢痕的皮質類固醇激素藥物是曲安奈德注射液，濃度 10～40 mg/mL，治療周期為 4～6周[2]。有報道建議,每次注射總量不能超過30～40 mg，每個約1 cm2的皮損的最大劑量為1 mg，故每次治療的最大面積不應超過40 cm2。據此，可以認為局部注射皮質類固醇激素不適用于嚴重的大面積燒傷后增生性瘢痕。但是,外用皮質類固醇激素組織滲透性較低，只能用于比較淺表的瘢痕[2]。類固醇激素的治療一般始于創傷后1個月，可以在對瘢痕情況重新評定后行每月1次的注射治療。這種方法的缺點是盡管在注射藥物中已經加了麻醉劑，注射時仍有劇烈疼痛感，另外還有皮膚萎縮、色素脫失、毛細血管擴張等并發癥。

1.4 激光治療

激光在瘢痕的治療中起著越來越重要的作用。以往，CO2激光和氬激光治療增生性瘢痕，復發率在90%以上[9]。結合皮質類固醇激素治療后，瘢痕復發率有所降低（16%～74%）。脈沖染料激光治療增生性瘢痕的有效率可達到57%～83%。但是，Wittenberg等[10]進行了一項隨機單盲的對照研究，患者接受4次激光治療，每次間隔8周，結果發現用595 nm脈沖染料激光的治療組有效率與對照組無統計學差異。有關激光治療增生性瘢痕的機制目前仍不清楚，可能的機制是：激光發出的能量被血紅蛋白吸收，產生的熱量破壞了局部的微血管系統，使組織缺氧從而導致膠原纖維受熱重排、肥大細胞的活性增強，使組胺釋放抑制成纖維細胞的活性。另有報道認為，585 nm脈沖染料激光可以減少成纖維細胞的增殖和降低Ⅲ型膠原的沉積[11]。

目前認為，激光治療要達到治療目的需進行1～6次，每次應間隔 4～8周。 波長 542 nm、能量（3.5～7.5）J/cm2和輔助治療（局部注射皮質類固醇激素或5-氟尿嘧啶）是影響治療效果的關鍵因素[12]。該方法常見的并發癥有：短暫的皮膚紫癜、色素減退和色素沉著[11]。

1.5 冷凍療法

冷凍療法既可以單用也可以聯合其他方法，比如聯合皮損內注射皮質類固醇激素等。Zouboulis等[13]對單用冷凍療法的患者進行了32個月的隨訪，發現有76%的增生性瘢痕患者有明顯改善且無復發。Har-Shai等[14]同樣對冷凍療法的患者進行了18個月的跟蹤調查，發現有50%以上的患者瘢痕體積得到改善，并且在觀察期內未見復發。目前認為，冷凍療法引起微循環的缺血性損傷，隨之細胞破壞和缺氧導致瘢痕組織的萎縮。冷凍治療后，膠原結構及膠原合成趨向正常[14]。

一般認為，至少冷凍20次才能對增生性瘢痕產生較好的治療效果。相對其他治療方法，冷凍治療不為大多患者接受的原因是治療時的疼痛、皮膚萎縮、色素減退以及較多的治療次數。目前，利用冷凍探針進行局部冷凍，可以在盡量不損傷表皮的情況下破壞深層的瘢痕組織。

1.6 干擾素

干擾素是天然存在的對增生性瘢痕有抗纖維化治療作用的細胞因子。Tredget等[15]將干擾素用于治療燒傷后增生性瘢痕，有78%的患者得到顯著改善。干擾素的作用是通過抑制成纖維細胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，以增強膠原酶的活性來達成的。TGF-β的減少對改善瘢痕也具有一定的作用。干擾素治療的副作用主要包括流感樣癥狀和注射時的疼痛。

1.7 5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是一種抗代謝活性的嘧啶類似物，目前已用于多種惡性腫瘤的治療[16]。有學者報道，以5-氟尿嘧啶和皮質類固醇激素局部注射，結合脈沖染料激光治療增生性瘢痕，幾乎所有皮損都得到了改善，而且沒有復發[17]。此外，也有學者報道，單用5-氟尿嘧啶治療增生性瘢痕后臨床癥狀（瘢痕的厚度、顏色、硬度等）得到明顯改善[18－19]。5-氟尿嘧啶可能是在膠原重塑期起作用，通過阻斷DNA的合成和轉錄，可以迅速抑制細胞（尤其是成纖維細胞）的增殖[17]。

5-氟尿嘧啶的副作用主要是治療時的疼痛、色素沉著、潰瘍形成、注射部位紫癜以及組織塌陷等。

1.8 其他

其他保守治療還有皮損內注射博來霉素、外用洋蔥提取物/肝素凝膠，以及口服依那普利等。

博來霉素是一種具有細胞毒性的抗腫瘤藥物，也被用來治療頑固性跖疣，并取得了比較好的療效。已有研究證實，注射博來霉素治療增生性瘢痕，有效率可達53.8%～73.3%，且無復發[20]，認為可能是博來霉素抑制了膠原的合成。

洋蔥提取物/肝素凝膠同樣被用于治療增生性瘢痕，Ho等[21]進行的實驗證實，術后外用洋蔥提取物/肝素凝膠可使瘢痕發生明顯少于對照組。洋蔥提取物可以抑制多種來源的成纖維細胞，尤其是瘢痕來源的，除了抑制其有絲分裂，還能減少細胞外基質的合成。肝素可能在與膠原分子的相互作用中有重要影響，但肝素也會出現全身效應的副反應。

依那普利是一種血管轉換酶抑制劑，Iannello等[22]用小劑量的依那普利治療2例手術后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的患者，在1～6個月內，患者的瘢痕有了明顯改善，這可能是血管轉換酶抑制劑與纖維組織形成有關。

2 增生性瘢痕伴輕度的瘢痕攣縮

對于大面積或分布廣泛的增生性瘢痕，可以考慮瘢痕攣縮松解術，也可以切除后根據情況選擇局部皮瓣轉移術或皮片移植術，如癥狀明顯改善，則可用上述的保守療法進行長期的治療；如果癥狀改善不明顯，則需重新行手術治療。

面積較小或線形的增生性瘢痕可選擇保守療法，也可進行完全的手術切除，之后也需要長期應用保守療法防止復發；如果單純的手術切除后復發，則需再次手術切除，并于術后1個月起，局部注射皮質類固醇激素，而且可以在對瘢痕情況重新評定后，行每月1次的注射治療。

3 增生性瘢痕伴嚴重的瘢痕攣縮包括關節攣縮

增生性瘢痕如果發生嚴重的瘢痕攣縮，或者出現關節攣縮，必須進行手術治療，包括瘢痕攣縮松解術以及切除后根據情況選擇局部皮瓣轉移術或皮片移植術。如果癥狀改善，則對患者進行長期隨訪，并且可用壓迫療法、硅凝膠、外用洋蔥提取物/肝素凝膠等非手術療法輔助治療，防止復發；如果癥狀改善不明顯，則需重新行手術治療。

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