藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

美國警告弱代謝人群使用氯吡格雷有效性降低

2010年3月12日，美國食品藥品監督管理局（FDA）在抗血栓藥氯吡格雷（商品名：Plavix）的說明書中加入了一個黑框警告，警示那些不能有效代謝該藥物（即“弱代謝”）的患者可能無法獲得藥物的充分療效。

黑框警告將包括以下內容：

●警告氯吡格雷在弱代謝患者體內有效性會降低。弱代謝患者不能有效地將氯吡格雷轉化成其活性產物。

●告知醫療專業人員，當前存在對CYP2C19功能的基因差異性進行鑒別的方法。

●建議醫療專業人員考慮為弱代謝患者使用其他抗血小板藥物或調整氯吡格雷的用藥劑量。

氯吡格雷可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。用于減少心血管疾病患者的心臟病發作、不穩定型心絞痛、中風和心血管源性死亡的風險。該藥經肝酶（尤其是CYP2C19）轉化成活性產物而發揮作用，但弱代謝患者不能有效地轉化氯吡格雷。在這些患者中，氯吡格雷對血小板作用較弱，因此對心臟病發作、中風和心血管源性死亡的預防作用也較弱。估計人群中有2%～14%為弱代謝者，根據人種的不同，弱代謝者比例也有所不同。

FDA已于2009年5月在氯吡格雷的說明書中加入了對弱代謝人群的用藥警告。然而，根據管理局的評估意見，一個新的黑框警告被添加進產品說明書中，強調氯吡格雷在這些人群中的作用會減弱，并建議醫療專業人員考慮為已甄別為弱代謝的患者使用其他抗血小板藥或調整用藥劑量。

有關氯吡格雷的研究數據摘要

肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代謝產物。氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學和抗血小板試驗顯示，藥物水平和血小板效應因CYP2C19酶的基因型不同而出現差異。

●CYP2C19*1等位基因對氯吡格雷具有完全的代謝功能。

●CYP2C19*2和*3等位基因對氯吡格雷無代謝功能。絕大多數含有功能缺失型等位基因的白種人（85%）和亞洲人（99%）是這兩種等位基因，被確定為弱代謝人群。

●CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8和其他等位基因與可能與氯吡格雷代謝功能喪失或下降相關，但是其出現的頻率低于CYP2C19*2和*3等位基因。

綜上所述，對于BPH合并原發性高血壓的患者，在常規治療基礎上加用非那雄胺治療，在改善癥狀、縮小PV及降低PSA水平的同時，明顯減少機體IL-6、MMP-1、CRP炎癥因子的水平。由于本研究樣本量小，患者服藥種類，高血壓年限不等等因素可能干擾研究結果，需加大樣本量、細化分組及增加觀察年限來進一步明確非那雄胺的療效及BPH同原發性高血壓的關系。

●含有上述兩種功能缺失型等位基因的患者處于弱代謝狀態。

在一項交叉試驗中，入選了40名健康受試者，對氯吡格雷的藥代動力學和抗血小板反應進行了評估。這40名受試者分屬于四類CYP2C19代謝人群（超快代謝、強代謝、中間代謝和弱代謝），每類10名，被隨機分入兩個氯吡格雷治療組：一組300 mg負荷劑量，隨后每天75 mg，另一組600 mg負荷劑量，隨后每天150mg，每種方案共計持續5天。

在洗脫期后，受試者被交叉到另一種治療方案中。與其他組相比，在弱代謝者體內觀察到了活性代謝產物暴露量減少、血小板凝聚增加。當弱代謝者接受600mg負荷劑量并繼之150mg日劑量后，活性代謝產物暴露量和抗血小板反應明顯高于300mg/75mg給藥方案組。目前尚未在臨床試驗中確定弱代謝者的恰當使用劑量。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA相關數據庫，硫酸氯吡格雷片的國產批準文號持有者共兩家，即賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司、深圳信立泰藥業股份有限公司；進口批準文號持有者為賽諾菲公司。

美國警告與沙奎那韋相關的心律異常

2010年2月23日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布信息稱，正在對與使用沙奎那韋（商品名：Invirase）合并利托那韋（商品名：Norvir）相關的心臟副作用的臨床試驗數據進行評估。

沙奎那韋和利托那韋均為抗病毒藥，可合并用于人免疫缺陷病毒感染的治療。利托那韋低劑量給藥可增加沙奎那韋在體內的水平，這個過程被稱為“增效”。

臨床研究發現，患者的心電圖顯示了可能與沙奎那韋合并利托那韋相關的心臟電位改變，即所說的QT間期或PR間期延長。QT間期延長可增加心律失常的風險，包括嚴重的扭轉型室性心動過速；PR間期延長與心臟傳導阻滯有關。

這些發現提示患者使用沙奎那韋合并利托那韋治療可增加異常心律的發生風險，這種風險在那些已經服用可能導致QT間期延長藥物的患者中更高。

FDA建議患者不要立刻停止使用抗病毒藥物，如果對用藥風險有任何疑問應咨詢醫生；建議醫療專業人員注意以下問題：

●不要給有QT間期延長病史、缺血性心臟病、心肌病或結構性心臟病的患者使用沙奎那韋。

●不要給正在使用IA類（如奎尼丁）或Ⅲ類(如胺碘酮)抗心律失常藥或其他可能導致QT或PR間期延長藥物的患者應用沙奎那韋。

●報告任何與使用沙奎那韋相關的不良事件至FDA的MedWatch計劃。

（美國FDA網站）

編者提示：檢索SFDA相關數據庫，沙奎那韋制劑（膠囊、膠丸、片）國產批準文號持有者為浙江華海藥業股份有限公司；進口批準文號持有者為羅氏公司。利托那韋制劑（口服液、膠囊）的國產批準文號持有者為美吉斯制藥（廈門）有限公司，進口批準文號持有者為羅氏公司。

加拿大警示孟魯司特鈉導致的精神科不良反應

孟魯司特鈉（商品名：順爾寧）是一種白三烯受體拮抗劑，1997年在加拿大上市。適用于預防和治療2歲及2歲以上兒童的哮喘，還可用于緩解15歲及15歲以上、對接受其他治療無效或不耐受的患者的季節性過敏性鼻炎癥狀。

從2007年9月到2008年7月期間，加拿大對孟魯司特鈉的產品專論進行了修訂，添加了抑郁癥、自殺行為和焦慮癥的不良反應。美國也對產品專論做了類似的修改。2008年3月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的早期安全性信息稱，正在進一步調查孟魯司特鈉與自殺行為之間可能存在的關聯性。此后，美國不良事件報告系統中接到的孟魯司特鈉相關病例報告增長了7倍。

自孟魯司特鈉上市至2009年1月31日，加拿大衛生部共收到13例關于孟魯司特鈉引起自殺或自殘行為的疑似不良反應報告。其中有8例報告顯示在減少用藥劑量或停止用藥后反應有所減輕，1例再次用藥后又復發。除1例報告外，其他報告均是在FDA發布早期安全性信息之后收到的。

此外，從孟魯司特鈉上市至2009年1月31日，加拿大衛生部還收到了另外29例有關孟魯司特鈉引起抑郁、敵意行為或精神病的疑似不良反應報告。其中19例病例在停止用藥或減少用量后反應有所減輕，4例在再次用藥后又復發。29例報告中共有13例是在FDA發布早期安全性信息之后收到的。

上述不良反應報告中尚未出現死亡病例。在這42例報告中，26例涉及18歲以下的患者，5例未明確年齡。

加拿大產品專論中的消費者信息部分對患者提出警告：如果出現自殺念頭和行為，應停止使用孟魯司特鈉，并立刻聯系醫生或藥師；如果出現明顯的行為改變或情緒變化（如攻擊行為、激越），應向醫生或藥師咨詢。

（加拿大不良反應通訊）

編者提示：檢索SFDA相關數據庫，孟魯司特鈉制劑（片劑、咀嚼片、顆粒）的國產批準文號持有者共兩家，即四川大冢制藥有限公司、山東魯南貝特制藥有限公司；進口批準文號持有者為默沙東公司。

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心