神經干細胞移植對Alzheimer病的影響

李興強，紀全松

（中國醫科大學七年制93期，遼寧沈陽 110001）

神經干細胞移植對Alzheimer病的影響

李興強，紀全松

（中國醫科大學七年制93期，遼寧沈陽 110001）

阿爾茨海默綜合征（Alhzeimer disease，AD）是典型的神經退行性疾病，傳統治療方法是藥物治療和外科手術治療，但長期療效并不顯著。通過移植具有分化為神經元、少突膠質細胞、星形膠質細胞能力的神經干細胞替換AD病中丟失的細胞達到治療目的。

神經干細胞；阿爾茨海默病；移植

阿爾茨海默病（Alhzeimer disease，AD），又稱進行性老年癡呆，是中老年人神經系統的常見病和多發病。臨床上主要表現為記憶力進行性下降，并伴有不同程度的認知、語言及人格方面的異常。其病因、發病機制尚不清楚，主要病理改變為皮質和海馬等處出現大量的神經元退行性變，神經元纖維纏結和老年斑。

神經干細胞（neural stem cells，NSCs）是一類具有多分化潛能的細胞，而且具有自我更新和維持的能力。神經干細胞是損傷中樞神經系統神經細胞替代的潛在內生性資源[1]。本綜述側重于介紹動物實驗中神經干細胞移植對AD的影響及其可能機制。

1 移植NSCs治療AD的可能機制

1.1 釋放神經營養因子

Lu P等[2]發現小鼠克隆NSC系C17.2可自然分泌神經營養因子（神經生長因子NGF、腦源性神經營養因子BDNF等）有可能挽救受損傷的神經元。NSC亦可作為生產生物活性物質的載體，持續性地在局部釋放神經營養因子，從而提供神經保護[3]，有可能應用于治療AD。

1.2 細胞替代

移植后NSC分換成膽堿能神經元，與宿主功能整合，形成有功能的神經環路，替代AD病程中丟失的細胞。

2 移植NSCs治療AD可行性的動物實驗研究

2.1 細胞替代NSCs移植

2.1.1 大鼠海馬內NSCs移植 將標記有BrdU的神經干細胞移植入雙側海馬齒狀回中，發現切割海馬傘側海馬內移植細胞的密度均明顯大于正常側，且切割海馬傘側海馬內Nissl深染的大胞體神經元樣細胞明顯多于正常側，NSCs可存活并沿海馬齒狀回顆粒下層遷移[4]。

2.1.2 基底前腦的NSCs移植 AD是因腦基底部膽堿能神經元喪失而導致的癡呆和記憶損害的疾病，動物實驗中常采取在此部移植NSCs，觀察其療效。切斷成年SD大鼠左側穹隆海馬傘，于基底前腦進行神經干細胞移植，損傷1個月后，移植組NOS陽性神經元數恢復到正常組的74.7%和95.7%。說明對AD模型鼠基底前腦MS、VDB的NOS陽性神經元有明顯的補充和保護作用[5]。

2.2 基因工程化NSCs移植

2.2.1 ESC來源的NSC移植 Wang QH等[6]用小鼠ESC來源的NSC，在體外誘導分化為膽堿能NSC，移植到Meynert基底核毀損小鼠（AD模型）前額葉和頂葉皮層。膽堿能NSC分化產生許多ChAT陽性神經元，并顯著提高了AD小鼠旋臂迷宮完成水平，逆轉了工作記憶的減退。進一步研究發現移植到前額葉和頂葉皮質的神經球存活、在移植部位和周圍產生許多ChA陽性膽堿能神經元和少許5-羥色胺陽性神經元。移植ESC的全部對照組小鼠都形成畸胎瘤，沒有神經元表達。說明將ESC經選擇性誘導分化為NSC后移植無成瘤性危險，安全性好，移植治療有效[7]。

2.2.2 胚胎源性NSC移植 Qu T等[8]將體外擴增的人類NSC注射到24月齡老齡大鼠（AD衰老動物模型）的側腦室，移植后4周實驗組大鼠Morris水迷宮測試認知功能評分明顯高于對照組，表明外源性NSC移植改善了老齡大鼠的認知功能，有應用于治療與老化有關的神經變性疾病的潛力。說明NSC移植對AD動物模型有治療效果。但目前還沒有NSC移植治療AD患者的報道。

2.2.3 NGF/GDNF基因修飾神經干細胞移植 為觀察NGF/GDNF基因修飾神經干細胞單獨和聯合移植對AD模型鼠的學習記憶改善作用。單側切斷SD大鼠穹隆海馬傘（FF）制備AD模型鼠。移植2周，進行Morris水迷宮行為學檢測。結果說明NGF+GDNF基因修飾NCS單獨和聯合移植對AD模型鼠的行為學有不同程度的療效，其中NGF組和NGF+GDNF組療效較好，但后者并未優于前者，GDNF組療效較差[9]。

3 NSCs移植治療AD研究現狀

NSCs移植可以促進周邊神經重生并且為周圍神經損傷提供一種新的治療途徑[10]。將人胚胎干細胞分化成為有神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞3種分化潛能的NSC，將其移植入初生鼠大腦，發現這些NSC能整合入受體鼠腦，表現為廣泛分布，并能分化為全部3種神經細胞。由于NSC廣泛遷移的特性，使其移植替代治療病變較為廣泛的AD成為可能[11]。

4 小結與展望

NSC治療AD有很好的應用前景，但還有問題需要解決，一方面是NSC來源、定向誘導分化、移植途徑、真正的AD患者與動物模型的差異等。另一方面需要集中探討AD的分子機制。只有將兩者結合才可能將NSC應用于AD臨床治療，盡早實現治療疾病的目的。

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[2]Lu P,Jones LL,Snyder EY,et al.Neural stem cells constitutively secrete neurotrophic factors and promote extensive host axonal growth after spinal cord injury[J].Exp Neurol,2003,8(2):115-129.

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[4]金國華,張新化,田美玲,等.大鼠海馬內移植神經干細胞的存活和遷移[J].神經解剖學雜志,2003,19(4):378-382.

[5]楊丹迪,龍大宏,宣愛國,等.神經干細胞移植對AD鼠基底前腦NOS陽性神經元的影響[J].神經疾病與精神衛生,2005,5(6):413-416.

[6]Wang QH,Xu RX,Nagao S.Transplantation of cholinergic neural stem cells in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Chin Med J(Engl),2005,118(6):508-511.

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[8]Qu T,Brannen CL,Kim HM,et al.Human neural stem cells improve cognitive function of aged brain[J].Neuroreport,2001,12(6):1127-1132.

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[11]Zhang S,Wernig M,Duncan I,et al.In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells[J].Nat Biotechnol,2001,19(12):1129-1133.

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1674-4721（2010）12（a）-014－02

2010-10-25）