腎上腺髓質(zhì)素與婦產(chǎn)科疾病的關(guān)系探討

張春梅 鄧?yán)钊?陳 濤

1.湖北省宜昌市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科；2.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002

腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，ADM）是1993年日本學(xué)者Kitaura等從人的嗜鉻細(xì)胞瘤中分離得到的血管活性多肽，在婦產(chǎn)科領(lǐng)域研究中發(fā)現(xiàn)ADM及其受體ADMR在正常婦女垂體后葉、卵巢、子宮中均有表達(dá)，ADM對子宮內(nèi)膜的生長、子宮平滑肌的收縮、卵巢顆粒細(xì)胞分化、卵子的成熟和釋放等具有重要的調(diào)節(jié)作用，與婦科腫瘤、病理妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥等關(guān)系密切。本文就ADM在婦產(chǎn)科領(lǐng)域方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ADM的結(jié)構(gòu)與系統(tǒng)分布

人ADM由52個(gè)氨基酸殘基組成的，分子內(nèi)的二硫鍵分別連接第16位和第21位上兩個(gè)半胱氨酸，形成了一個(gè)二硫鍵組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。ADM的氨基酸序列與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和胰淀粉樣肽（amylin）具有輕度同源性，它們可能同屬一個(gè)肽類家族。ADM在人和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)多種組織器官都有表達(dá)，研究表明ADM在正常腎上腺髓質(zhì)、心血管系統(tǒng)、呼吸道、腎等組織中有不同程度的表達(dá)，在生殖系統(tǒng)中如子宮內(nèi)膜、卵巢卵泡和黃體等有ADM的表達(dá)；在胎兒附屬物中如羊膜、絨毛膜、胎盤小葉及臍動(dòng)脈、臍靜脈也有ADM的表達(dá)。

2 ADM與婦產(chǎn)科疾病

2.1 ADM與婦科腫瘤

ADM在正常卵巢組織惡變過程中發(fā)揮了重要作用，是反映卵巢癌惡性程度和侵襲性的重要指標(biāo)。李明群等研究顯示，上皮性卵巢癌組織與正常卵巢及良性卵巢腫瘤組織中的ADM表達(dá)存在顯著性差異，提示ADM可能參與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)一步研究提示ADM與卵巢腫瘤的增殖活性有關(guān)，它參與了卵巢組織的惡變過程，與卵巢腫瘤的惡化及患者不良預(yù)后明顯相關(guān)。張頤等探討ADM及ADM受體阻斷劑（ADM22-52）對人卵巢癌細(xì)胞株CAOV3蛋白激酶B（PKB）活性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，隨著ADM濃度的增加，CAOV3細(xì)胞p-PKB活性隨之升高，呈劑量依賴關(guān)系；ADM受體阻斷劑ADM22-52抑制了CAOV3細(xì)胞內(nèi)p-PKB的活性，也呈劑量依賴效應(yīng)。提示ADM可能通過PKB信號傳導(dǎo)途徑而發(fā)揮其促增殖作用，而ADM22-52可有效阻滯此傳導(dǎo)途徑。此研究揭示了ADM及PKB在卵巢癌中的正調(diào)節(jié)作用，為通過阻斷ADM及PKB途徑治療卵巢癌提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為卵巢癌的生物學(xué)治療提供新的思路。

研究報(bào)道ADM通過單獨(dú)刺激血管生成或通過刺激血管生成及腫瘤細(xì)胞生長而表現(xiàn)為致瘤活性。在子宮內(nèi)膜癌中，ADM的表達(dá)與病理分級及淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。袁捷等發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中，F(xiàn)IGO分期I期、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，ADM陽性率明顯增高（P＜0.01），組織學(xué)分級中，分化越低，ADM陽性表達(dá)也越高（P＜0.01），在采用CD34作為標(biāo)記物進(jìn)行微血管密度（MVD）的檢測中發(fā)現(xiàn)ADM的表達(dá)強(qiáng)弱與MVD的變化成正相關(guān)，提示ADM可能與宮頸癌的生長密切相關(guān)，可能與ADM刺激了惡性腫瘤中微血管的增生，加重了腫瘤細(xì)胞的惡性程度，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的大量增殖，并有利于腫瘤局部浸潤和轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤性宮頸鱗癌癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中ADMmRNA大量表達(dá)，而在早期浸潤癌中，在癌細(xì)胞周圍的基底細(xì)胞中ADMmRNA的表達(dá)也明顯高于在癌細(xì)胞中的表達(dá)，表明ADM在癌細(xì)胞浸潤的啟動(dòng)和生長中可能起一定作用。

由此可知，ADM在多種婦科腫瘤中發(fā)揮著重要作用。因而阻斷ADM作用途徑有可能成為治療腫瘤的一個(gè)新靶點(diǎn)。

2.2 ADM與病理妊娠

ADM不僅在妊娠生理狀態(tài)下調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管的張力，維持正常循環(huán)，而且在妊娠高血壓綜合征（妊高征）、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等有血流動(dòng)力學(xué)紊亂的疾病中發(fā)揮著重要的作用。大多數(shù)研究報(bào)道，妊高征時(shí)血漿ADM水平升高。陳敏秀等[11]采用放射免疫分析法測定非孕婦女（30例）、妊娠高血壓疾病婦女（50例）、正常晚孕婦女（30例）血漿中腎上腺髓質(zhì)素的含量；放射免疫分析法測定后兩組胎盤組織提取液中ADM的含量。結(jié)果顯示，正常未孕婦女血漿中有一定的ADM，但與正常晚孕者，妊娠高血壓疾病婦女相比含量甚微，證實(shí)了ADM可能作為一種代償機(jī)制參與了妊娠高血壓疾病的發(fā)生。

王長娟等研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠同一階段，羊水中ADM濃度高于臍靜脈血，臍靜脈血中ADM濃度高于母血，差異有顯著性；而且母血、臍血、羊水中ADM濃度變化沒有明顯相關(guān)性。提示羊水、臍血中ADM來源于母血的可能性很小，可能來源于不同的組織。

2.3 ADM與子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（Ems）是育齡婦女的常見病，多發(fā)病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在人類子宮肌層、子宮內(nèi)膜中均分布有ADM及其特異性結(jié)合位點(diǎn)。體外、體內(nèi)的人類子宮內(nèi)膜上均有ADM免疫反應(yīng)物質(zhì)的存在，受體降鈣素受體相關(guān)受體（CRLR）和RAMR共同表達(dá)在相同的細(xì)胞上，ADMmRNA也出現(xiàn)在子宮各種類型的細(xì)胞上，可誘導(dǎo)出子宮內(nèi)膜細(xì)胞cAMP的生成。李世紅、馮利霞等研究發(fā)現(xiàn)，ADM在Ems病人在位和異位內(nèi)膜組織的表達(dá)明顯高于正常子宮內(nèi)膜。這些結(jié)果均提示ADM可能是人類子宮內(nèi)膜細(xì)胞的自分泌生長因子，參與了內(nèi)膜血管的增生，導(dǎo)致Ems病人子宮內(nèi)膜本身具有可種植性和播散性。

2.4 ADM與不孕癥

子宮內(nèi)膜發(fā)育、孕卵著床以及子宮胎盤血液供應(yīng)的建立和維持，是妊娠的開始。ADM作為一種血管生成因子和自分泌因子，通過cGMP或者cAMP途徑，在子宮內(nèi)膜細(xì)胞生成、分化及凋亡過程中發(fā)揮著重要的作用。ADM/CRLR是正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)因子，在滋養(yǎng)葉細(xì)胞侵蝕、著床過程中發(fā)揮重要的作用。哈春芳等[16]通過免疫組化法、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法研究不孕婦女子宮內(nèi)膜中ADM及其相關(guān)受體CRLR表達(dá)的變化，探討ADM與不明原因不孕的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADM及其受體CRLR在正常子宮內(nèi)膜的生成、修復(fù)中發(fā)揮著重要作用；在原因不明的不孕組中，雖然ADM在基因水平處于高表達(dá)，但其對內(nèi)膜中血管生成作用受抑制，可能導(dǎo)致內(nèi)膜中的血管密度降低而影響窗口期孕卵的著床和發(fā)育，從而造成患者的不孕原因之一。因此，ADM/CRLR對子宮種植窗口期內(nèi)膜的調(diào)控作用，將為不明原因不孕患者的診斷和臨床診療提供一定的依據(jù)。

3 展望與小結(jié)

綜上所述，ADM在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究越來越受到關(guān)注，它參與多種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，可促進(jìn)腫瘤的生長，因此用抗ADM抗體治療腫瘤日益成為研究熱點(diǎn)，對其進(jìn)行深入的研究有可能為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)，其中尤以阻斷ADM的旁分泌途徑而受到廣泛關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道[17]，婦科腫瘤患者中除了腫瘤組織可高表達(dá)ADM外，在早期的血漿中ADM也呈高水平表達(dá)，因而檢測患者血漿中的ADM水平，可能作為篩選高危患者、早期診斷提供可能；而對檢測晚期患者血清中ADM水平也為判斷復(fù)發(fā)、評估預(yù)后等提供參考。由于其與婦科腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后有著明顯的相關(guān)性，因而有望將其作為婦科腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的指標(biāo)。

ADM日漸成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域中干預(yù)性治療的一個(gè)重要的生物靶點(diǎn)，與婦科腫瘤、病理妊娠、子宮內(nèi)膜異位癥、不孕癥等關(guān)系密切，通過對ADM作用途徑的研究，可以構(gòu)想出許多干預(yù)策略應(yīng)用于臨床研究中，對評估預(yù)后、選擇診療方案等有一定的參考價(jià)值。

[1]李明群，劉少揚(yáng)，江大瓊.ADM在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志，2006，7（21）：373.

[2]袁捷，田雪紅，靳鈺.ADM和MVD在宮頸病變中的表達(dá)及意義[J].中國婦幼保健，2007，22（30）.

[3]王麗，張家文.子宮內(nèi)膜癌保留卵巢功能的治療對患者預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4（35）：26－28.

[4]孫乃英，孫明強(qiáng)，戴淑玲，等.C-erbB-2、ER、PR在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其臨床意義.