臨床聯合應用抗菌藥物

陳方倩

聯合用藥是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應用。聯合用藥往往會發生體內或體外藥物的相互影響。在協同作用中又分為相加作用和增強作用。相加作用指兩藥合用時的作用等于但用時的作用之和。增強作用指兩藥合用時的作用大于單用時的作用之和。拮抗作用中又分為相減作用和抵消作用。相減作用指兩藥合用時的作用小于單用時的作用。抵消作用指兩藥合用時的作用完全消失。

1 臨床上將抗生素分為兩類

殺菌劑和抑菌劑。臨床實踐證明,兩種殺菌劑合用一般會起到增強或協同作用。常見的如青霉素與慶大霉素合用后表現為增強作用,因為青霉素抑制了敏感細菌繁殖期細胞壁的合成,而慶大霉素抑制了敏感菌靜止期蛋白質的合成,二藥通過不同途徑作用于細菌,加速細菌的死亡。兩種快速抑菌劑合用會產生相加作用。如紅霉素 +氯霉素,紅霉素+四環素,四環素+氯霉素等,因為他們通過抑制敏感細菌蛋白質的合成,途徑一致,起到相加作用。而殺菌劑與抑菌劑合用,一般為無關作用和拮抗作用。如青霉素 +紅霉素(氯霉素,四環素等),青霉素對繁殖期的細菌作用較強,而紅霉素、氯霉素,四環素抑制敏感細菌的繁殖,他們與青霉素合用,就消弱了青霉素的殺菌能力,而青霉素也影響了他們的抑菌能力。

2 聯合用藥的適應證

不恰當的聯合用藥不僅不會起到期望的療效,還會加重醫療負擔和不良反應,引起二重感染,甚至因為拮抗作用減弱療效,因此臨床在選擇聯合用藥時需要慎重考慮,掌握適應證,在以下幾種情況下可考慮聯合應用抗菌藥物:

2.1 病因未明確的嚴重感染 對于危及生命的嚴重感染,常常不能等待相應的病原學檢查結果,可通過聯合用藥擴大抗菌譜,之后根據病原學診斷調整用藥。

2.2 單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染 感染性心內膜炎應用單一抗菌藥物常不能有效控制,此時應聯合用藥。

2.3 長期用藥易產生耐藥者 如長期單獨應用抗結核藥物易產生耐藥性,聯合用藥后耐藥菌出現機會明顯減少。

2.4 聯合用藥后可使毒性較大的藥物使用劑量減少 兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強,且因為減少了兩性霉素B的劑量減輕了毒副反應。

2 臨床常見的抗菌藥物聯合應用

2.1 β-內酰胺類與氨基糖苷類聯合 為繁殖期殺菌劑青霉素可造成細胞壁的缺損,有利于鏈霉素等氨基糖苷類抗生素進入細胞阻礙細菌蛋白質的合成,兩者均為殺菌劑,不同的是氨基糖苷類對靜止期細菌亦有較強作用。另外,聯合用藥可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質的含量,減小其腎毒性。

2.2 β-內酰胺類與大環內酯類聯合 β-內酰胺類在繁殖期效果最好,細菌生長越活躍,需要合成的細胞壁越多,β-內酰胺類就越能發揮作用;而大環內酯類為快速抑菌劑,主要通過不同途徑阻斷細菌蛋白合成,使細菌處于靜止狀態,影響β-內酰胺類的作用。但在臨床中,常常將 β-內酰胺類聯合大環內酯類抗生素作為經驗性治療社區獲得性肺炎(CAP)的一線用藥。

在β-內酰胺類與大環內酯類的相互作用方面受到多種因素的影響,仍需要進一步的研究,特別是體內試驗中藥物先后順序的影響的研究仍然非常欠缺,完善相關方面的研究對于指導臨床用藥有非常重要的意義。

2.3 聯合應用酶抑制劑 細菌產生的β-內酰胺酶可水解β-內酰胺類抗生素,使 β-內酰胺環裂開而失去活性,是細菌產生耐藥性的重要原因。因此,臨床常將 β-內酰胺類和酶抑制劑聯合使用以保護前者不被水解,同時擴大抗菌譜,增強抗菌活性。常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉維酸,它們僅有微弱的內在抗菌活性,一般不增強與其配伍藥物對敏感細菌或非產β-內酰胺酶的耐藥細菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制,抗菌活性也有所不同,若兩者的藥動學性質相近,有利于發揮協同抗菌作用。

此外,臨床中還可見到一些其他酶抑制劑,如:亞胺培南易被人體近端腎小管細胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞,與酶抑制劑西司他丁聯合應用后,可因藥物滅活量減少而取得良好效果。

2.4 兩種 β-內酰胺類聯用 β-內酰胺類抗生素主要作用于細菌細胞膜上的特殊蛋白即青霉素結合蛋白(PBPs)發揮殺菌作用。同一種細菌中可存在多種PBPs,因此,當聯用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結合蛋白或其中一種可發揮β-內酰胺酶抑制劑作用時,可能會產生協同作用。

相對于 β-內酰胺類與氨基糖苷類之間的協同作用,兩種β-內酰胺類之間的協同作用很少見到,體外多顯示無關或相加作用,拮抗作用有時也會看到。為避免作用機制相同的藥物聯用互相競爭作用靶位產生耐藥,聯合應用兩種 β-內酰胺類抗生素時仍需慎重。

3 結論

抗菌藥物的聯合用藥在臨床上應用越來越廣,主要是為了治療嚴重混合感染、擴大抗菌譜、減少耐藥發生和減輕毒副反應。臨床檢驗聯合用藥療效絕大多數是回顧性研究,缺乏理想的隨機、對照、雙盲試驗,體外檢測聯合藥敏試驗方法雖然種類較多,但目前仍缺乏統一的結果判定標準,這些因素都導致了臨床與體外及動物試驗結果不一致。尤其是 β-內酰胺類聯合大環內酯類抗生素理論上不應聯合使用,但臨床上仍被作為經驗性治療社區獲得性肺炎的一線用藥,相關的研究仍然需要繼續完善以更好地指導臨床用藥。

[1] 汪復,張嬰元.實用抗感染治療學.人民衛生出版社,2004:111.

[2] 李中東,施孝金,鐘明康.抗菌藥的常見藥物相互作用.中國抗感染化療雜志,2003,3(1):51.

[3] 聶大平,王忠利,杜懷東,等.喹諾酮類與 β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑復方聯合對嗜麥芽寡養單胞菌的抗菌活性.中國抗生素雜志,2002,27(11):673.