優(yōu)化降糖治療策略——部分預(yù)混胰島素控制不佳患者應(yīng)用甘精胰島素聯(lián)合口服藥治療方案探討

10名成人中1例糖尿病患者，10例糖尿病患者中3人降糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<6.5%），這就是我國內(nèi)分泌醫(yī)生所面對的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)。因此，優(yōu)化糖尿病治療策略以提高患者的降糖達(dá)標(biāo)率刻不容緩。

當(dāng)前，胰島素的選擇和應(yīng)用是優(yōu)化2型糖尿病治療策略的重要一環(huán)。其原因是越來越多的證據(jù)顯示，早期胰島素治療不僅改善β細(xì)胞功能、提高降糖達(dá)標(biāo)率，而且延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。預(yù)混胰島素因同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素且注射次數(shù)少，在臨床中的應(yīng)用十分廣泛。但隨之而來的一些問題，如餐后血糖控制不佳、低血糖發(fā)生率較高、體重增加明顯、飲食生活受限等也困擾著臨床醫(yī)生和患者1。“2退1”治療策略的提出，是為了給患者提供一種更符合生理胰島素分泌、更積極和安全的胰島素治療方案。所謂“2退1”即是對部分每日2次預(yù)混胰島素治療欠佳的患者，以甘精胰島素+口服降糖藥物（OAD）取代預(yù)混胰島素。

“2退1”治療策略的合理性

選擇甘精胰島素+OAD的理由主要有兩個：其一，甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，作用時間長達(dá)24小時，且無明顯峰值，不但能更好地模擬生理性胰島素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用藥，使用更為簡便。與OAD聯(lián)合則可減少胰島素使用劑量，從而減少與胰島素相關(guān)的不良反應(yīng)，如體重增加、低血糖等。其二，基礎(chǔ)胰島素+OAD方案倍受指南的肯定，2007年的中國2型糖尿病防治指南和2009年的美國糖尿病協(xié)會（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）的2型糖尿病高血糖管理共識中，均被推薦作為生活方式干預(yù)+OAD不能降糖達(dá)標(biāo)者的優(yōu)選治療方案。

“2退1”治療策略的循證證據(jù)

目前，三項(xiàng)臨床研究探討了預(yù)混胰島素治療欠佳者轉(zhuǎn)用甘精胰島素+OAD治療的療效與安全性。

2007年Hammer H等人在德國進(jìn)行的一項(xiàng)為期12周的研究2納入了5,045例預(yù)混胰島素治療欠佳（平均HbA1c 8.3%）的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換甘精胰島素+OAD治療后HbA1c和空腹血糖（FPG）均較基線顯著降低（分別降低1.1%和3 mmol/L，P<0.001），且12周內(nèi)僅發(fā)生16例低血糖事件，是入組前3個月預(yù)混胰島素治療時低血糖事件數(shù)的1/100（1,306例）。

國內(nèi)的兩項(xiàng)臨床研究也獲得了相似的結(jié)果。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、開放、兩中心平行對照研究3中，80例預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳（FPG：7.8～16.7 mmol/L；HbA1c：7%～10%）的2型糖尿病患者隨機(jī)分組，轉(zhuǎn)換為甘精胰島素+格列美脲或預(yù)混胰島素+格列美脲治療。結(jié)果顯示，兩組的HbA1c和FPG均較基線顯著降低，而降幅在兩組間無明顯差異，但甘精胰島素組的總低血糖事件（94 例vs.123例）或經(jīng)證實(shí)的低血糖事件（21例 vs. 57例）均較預(yù)混胰島素組顯著降低。

另一項(xiàng)2010年公布結(jié)果的由楊文英教授牽頭的OPTIMIZATION研究4，納入了國內(nèi)19家醫(yī)療中心的313例預(yù)混胰島素治療不佳的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換甘精胰島素+OAD治療16周后，患者的HbA1c、FPG、PPG均顯著降低（P<0.001），且胰島素的劑量也較基線時減少了20%（33.5 U/d下降至26.6 U/d）。除了療效上的獲益外，甘精胰島素+OAD方案的使用更為簡便、低血糖發(fā)生率更低，且無明顯體重增加，因此對受試者進(jìn)行的滿意度調(diào)查結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換治療后患者的各項(xiàng)滿意度指標(biāo)均獲得顯著提高。

“2退1”治療策略的臨床應(yīng)用

臨床實(shí)踐中，“2退1”治療策略適用于哪些預(yù)混胰島素治療的2型糖尿病患者呢？基于三項(xiàng)轉(zhuǎn)換治療研究中患者的基線特征（如表），綜合考慮患者的病情、病程、治療依從性等諸多因素，具有以下特征的患者可采用“2退1”的治療策略：(1)預(yù)混胰島素控制不佳（FPG約為10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)頻發(fā)低血糖，有嚴(yán)重低血糖或夜間低血糖；(3)體重明顯增加；(4)生活質(zhì)量差，如注射次數(shù)多，時間或場合不便，必須加餐或進(jìn)餐時間受限等；(5)尚存一定β細(xì)胞功能。

選擇合適的患者后，下一步則需要考慮轉(zhuǎn)換方案中甘精胰島素的劑量問題。轉(zhuǎn)換方案中甘精胰島素的劑量需根據(jù)患者的HbA1c水平來確定。對于HbA1c≤8%的患者，甘精胰島素的起始劑量為原預(yù)混胰島素總量的60%；對于HbA1c＞8%的患者，可采取更為積極的治療，甘精胰島素的起始劑量可達(dá)到原預(yù)混胰島素總量的80%。此后根據(jù)設(shè)定的FPG目標(biāo)值進(jìn)行劑量調(diào)整，可考慮2-4-6-8劑量調(diào)整方案（見本刊2010年第8期“優(yōu)化胰島素治療”一文——編者注），推薦的日維持劑量>0.4 IU/kg。

“2退1”治療策略的臨床實(shí)踐

為了驗(yàn)證甘精胰島素+OAD的臨床使用價值，以臨床病例為證：患者男性，54歲，患有2型糖尿病4個月，體重為82 kg，BMI為28.9 kg/m2。初診時因代謝紊亂嚴(yán)重，曾使用預(yù)混人胰島素，近2個月改為20U bid，并聯(lián)合二甲雙胍和吡格列酮。目前的血糖控制情況：HbA1c8.0%，F(xiàn)BG 7.6～8.5 mmol/L，餐后2h血糖9.0 mmol/L左右。此外，患者晚餐多在社交場合，餐前注射胰島素極為不便，因此對當(dāng)前的治療不滿。于是對患者的治療方案進(jìn)行調(diào)整：轉(zhuǎn)換為甘精胰島素+二甲雙胍+吡格列酮（后改為格列美脲）。治療8～14周后，患者的FBG為5.8 mmol/L，三餐餐后2h血糖分別為7.0 mmol/L、6.9 mmol/L和7.4 mmol/L。

分析該病例發(fā)現(xiàn)，患者預(yù)混胰島素治療后存在一些問題：①血糖控制欠佳；②體重增加明顯（病例介紹中未體現(xiàn)預(yù)混胰島素治療前后體重的變化）；③晚餐前注射胰島素不便；④患者滿意度較差。可見，該名患者具備了多個適合“2退1”治療策略的特征。患者之前的門冬胰島素30治療中，基礎(chǔ)胰島素部分僅為6U Bid，給予甘精胰島素可更好控制全天基礎(chǔ)血糖，“水落船低”餐后血糖水平也相應(yīng)得到較好的控制，并解決了晚餐注射不便的問題。在OAD選擇方面，二甲雙胍需一天用藥3次，使用不方便，而吡格列酮可導(dǎo)致水潴留，增加體重，因此改用格列美脲。格列美脲具有雙重作用機(jī)制，在促胰島素分泌的同時改善胰島素抵抗，可減少胰島素用量，且不增加體重，甚至對于基線BMI較高的患者還具有減重的作用。此外，甘精胰島素+格列美脲只需一天一次用藥，治療更便利，提高患者的治療依從性。由此可見，對于該名患者，甘精胰島素+格列美脲取代預(yù)混胰島素+OAD可達(dá)到預(yù)期目的，不但血糖控制佳，且解決了體重增加、使用不便這兩個導(dǎo)致患者不滿的問題，是值得推薦的治療方案，尤其適用于肥胖和明顯胰島素抵抗的患者。

總結(jié)

綜上所述，對于預(yù)混胰島素治療欠佳的患者，“2退1”的治療策略不但更好地模擬生理性胰島素分泌，提供更佳的血糖控制，且減少了注射次數(shù)和胰島素使用劑量，因此給患者帶來更多的獲益，并提高了治療依從性，體現(xiàn)了“少即是多”的治療理念，即以更少的治療限制，為患者帶來更多的精彩生活。

1. Rizvi AA, et al. The Use of Premixed Insulin Analogues in the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Advantages and Limitations.Insulin 2007;2:68-79.

2. Hammer H, Klinge A. Patients with type 2 diabetes inadequately controlled on premixed insulin: effect of initiating insulin glargine plus oral antidiabetic agents on glycaemic control in daily practice. Int J Clin Pract 2007;61(12):2009-18.

3. 卜石、郭曉蕙、楊文英,等. 預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案的2型糖尿病患者的臨床特征分析.中華醫(yī)學(xué)雜志 2007; 87(44).

4. 楊文英,等.預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)換使用甘精胰島素聯(lián)合口服藥治療后血糖達(dá)標(biāo)的人群特征分析.第五屆湘雅國際糖尿病免疫學(xué)論壇壁報，發(fā)表于2010年4月.