小兒支氣管哮喘治療的進展

孫偉紅 麥恒鳳

支氣管哮喘(bronch ial asthm a, BA)簡稱哮喘病，是一種由多種細胞(主要為肥大細胞和嗜酸粒細胞等)參與的慢性氣道炎癥性疾病。支氣管哮喘的發病率較高，在我國發病率約為1%～2%[1]。隨著對哮喘發病機制的研究及藥物生產技術的進步，近年來，許多學者通過研究總結出治療哮喘的有效方法?，F綜述如下。

1 小兒支氣管哮喘概述

小兒支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組織共同參與的氣道慢性炎癥性疾病。慢性炎癥導致氣道高反應性增高，常出現廣泛的可逆性氣流受限，導致反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，多數患兒可自行緩解或經治療緩解。如不及時治療，往往發展為成人哮喘，或發展為肺氣腫，肺心病，甚至死亡。

哮喘可分為內源性哮喘和外源性哮喘，目前認為哮喘的核心是氣道高反應性(BHR)，其本質是呼吸道炎癥。哮喘是一種嚴重危害兒童身體健康的常見病，發病率高，我國兒童哮喘有逐年增多趨勢。近年研究發現，支氣管哮喘的發病機制不是支氣管平滑肌痙攣，而是氣道的慢性炎癥所致；其病理基礎是氣道的慢性炎癥，其致病因素主要是氣道的高反應性。目前以消除呼吸道炎癥、降低氣道高反應性為重點的哮喘防治觀念已被廣泛接受。由于對其發病機制的正確認識及新的有效的藥物的不斷問世，對哮喘的治療發生了根本的變化，使支氣管哮喘的預后大大改善。目前研究認為支氣管哮喘屬遲發性哮喘反應，其主要的效應細胞是嗜酸粒細胞(EOS)和巨噬細胞等，糖皮質激素類藥物可有效抑制遲發性哮喘反應。小兒支氣管哮喘經過積極、合理、有效的治療，大部分患兒的癥狀可以很好地控制，部分患兒可得到根治。小兒支氣管哮喘的治療原則是去除發病誘因、控制急性發作、防止并發癥和藥物不良反應、預防哮喘復發等。

2 藥物治療

2.1 糖皮質激素 治療小兒支氣管哮喘，以消除呼吸道炎癥、降低氣道高反應性為重點，抗炎治療是主要措施。一旦確診為支氣管哮喘，不論其病情輕重及支氣管哮喘的類型，均應及早進行抗炎治療。糖皮質激素是治療支氣管哮喘最有效的抗炎藥物，主要作用于靶細胞，通過抑制氣管炎癥而有效地控制支氣管哮喘癥狀。研究表明糖皮質激素可明顯抑制白細胞介素4(IL-4)和白細胞介素5(IL-5)。長期使用糖皮質激素者如突然停藥，可導致急性的支氣管哮喘發作和呼吸道炎癥的復發。用于吸入治療的糖皮質激素有：丙酸倍氯米松(必可酮)、丁地去炎松(普米克都保)等，具有較強的呼吸道局部抗炎作用，常用于哮喘發作的預防。嚴重哮喘發作時應盡早靜脈給予琥珀酸氫化可的松或氫化可的松等，待病情得到緩解后逐漸減量，改為口服給藥，對連續用藥10天以上者，不宜驟然停藥，應逐漸減量維持，以免復發。緩解期堅持吸入小劑量激素6個月～2年，防止或減少發作[2]。

2.2 茶堿類 茶堿是屬于黃嘌呤類衍生物[3]，作為常用的平喘藥物，在臨床應用已經有50余年的歷史。近年研究表明，茶堿類藥物除直接舒張平滑肌外，還具有抗炎作用。茶堿類藥物可抑制肥大細胞釋放組胺，抑制磷酸二酯酶，提高嗜酸粒細胞和肥大細胞內環磷腺苷(cAMP)的濃度；降低患者呼吸道中IL-4和IL-5的含量，影響花生四烯酸的代謝，抑制嗜酸粒細胞釋放白三烯；抑制中性粒細胞粘附毛細血管壁，抑制其游出毛細血管發揮吞噬作用，加強單核-巨噬細胞的趨化作用。茶堿屬于嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用[4]。目前常用的茶堿類藥物主要有氨茶堿、喘定、定喘止咳片及茶堿緩釋片、控釋片等。目前研究方向是長效控緩釋制劑[5]。小劑量茶堿類配合鹽酸氨溴索吸入，可降低兩種藥物的副作用，又可取得更好的防治慢性哮喘發作的作用[6]。嬰幼兒長期(1年)口服小劑量氨茶堿，可減少發作次數，縮短發作持續時間，未見明顯副作用，臨床療效滿意[7]。

2.3 腎上腺素受體興奮劑 腎上腺素受體興奮劑(β2-AG)主要刺激β2-AG受體舒張支氣管平滑肌，起效快，全身副作用少。研究表明β2-AG對免疫系統、炎癥介質等具有廣泛的調控作用。通過TH1細胞膜上的特異性受體抑制TH細胞因子分泌，抑制嗜酸粒細胞粘膜生物活性物質的釋放。據循證醫學研究發現，長期吸入可使氣管反應性增高。目前常用的有舒喘靈、氯喘片、博利康尼、阿斯美等藥物。鐘桂珍[8]采用0.5%舒喘靈溶液(葛蘭素威康制藥有限公司)以氧氣驅動氣霧吸入，取得良好療效。舒喘靈可興奮β2受體，松弛氣道平滑肌、抑制炎性介質釋放、降低血管滲透性，具有抑制肥大、嗜酸粒細胞釋放各種炎性介質等作用。研究認為在配合應用抗炎藥的同時聯合應用β2受體激動劑是支氣管哮喘發作期的最佳治療方案。全球哮喘防治的創議(GINA)推薦控制哮喘發作使用長效β2受體激動劑與激素聯合應用[9]。苑修太等使用福莫特羅吸入劑聯合布地奈德粉吸入劑取得良好效果。富馬酸福莫特羅粉為長效β2受體激動劑，起效快、持續時間長，作用迅速而持久，與吸入型糖皮質激素聯合使用具有減輕氣道水腫、穩定肥大細胞膜、抑制各種炎性介質的釋放、降低氣道高反應性等優點[10]。

2.4 鹽酸氨溴索 鹽酸氨溴索是一類快速排痰藥，可促進呼吸道分泌物的排出，改善呼吸道的癥狀，并可刺激肺泡Ⅱ型細胞發育，促進肺活性物質合成和分泌。鹽酸氨溴索對肺組織有高度特異性，可促進肺成熟[11]，緩解毛細支氣管堵塞，改善黏液纖毛運輸系統的功能，改善通氣功能[12]。

2.5 抗膽堿藥 抗膽堿藥主要通過阻斷節后迷走神經的傳出支，降低迷走神經張力而舒張支氣管，其副作用較小。臨床常用藥物是溴化異丙托品(愛喘樂)霧化液，與β2受體激動劑聯合吸入，可增加β2受體激動劑的療效，適用于夜間哮喘及痰多的患兒。

2.6 抗生素類 大環內酯類抗生素(m acm lides, M A)是由鏈霉菌產生的弱堿性抗生素，長期臨床實踐和藥理研究發現，MA對哮喘有顯著的治療效果。Kohyam a等證實MA可抑制嗜酸性粒細胞(EC)釋放IL-8，從而阻止EC在血管內的聚集[13]。樂镅采用羅紅霉素治療嬰幼兒哮喘取得良好效果，總有效率達93.3%[14]。

2.7 白三烯受體拮抗劑 白三烯多肽可與支氣管平滑肌上的白三烯受體結合，引起支氣管痙攣。白三烯受體拮抗劑作為一種抗炎藥物具有減少炎性介質的作用，通過競爭性抑制有效預防白三烯多肽所致的血管通透性增加，抑制白三烯產生的呼吸道嗜酸粒細胞浸潤。常用的藥物有扎魯司特、普魯司特等。

3 中醫治療

小兒支氣管哮喘在中醫上認為與氣虛、血瘀、痰積等有關，多屬肺、脾、腎之不足，易感受外邪或傷于飲食而起??；哮喘的主要病機為痰阻氣道，肺失宣肅[15]。中醫在防治哮喘方面具有一定的優勢和特色[16]。治療上應以活血化瘀、理氣排痰、清肺平喘等為主，視病情緩急而定，或治本為主、或治標為主、或標本兼治。緩解期行健脾、補腎扶正等預防治療。董曉霞等報道[17]，在常規西藥治療基礎上，加用中藥(炙麻黃、杏仁、川芎、甘草、皂莢、菟絲子、淫羊藿、地龍、僵蠶、法半夏、蘇子、白芥子、防風、白術等)，治療組的總有效率(95.06%)明顯高于對照組(單用西藥治療總有效率75.0%)，其認為諸藥合用，共奏宣肺降逆、化痰平喘之功。忻元龍等報道[18]采用玉屏風顆粒(主要由黃芪、白術、防風組成)配合西藥治療，明顯提高了治療效果。中醫針灸療法包括：針刺、艾灸、拔罐、耳穴貼壓、穴位注射、穴位敷貼、磁細針、藥墊療法等。鄧海燕報道[19]在治療小兒支氣管哮喘中運用了藥物超短波與埋針結合的療法，其中埋針取穴為雙側定喘、大杼、風門、肺俞、腎俞、心俞，總有效率為97.50%。

4 免疫治療

4.1 靜脈注射免疫球蛋白 可在常規治療基礎上加IV IG靜滴[20]。IVIG具有中和抗原的作用(IV IG含有多種抗病毒、細菌的特異性抗體，可通過其中的特異性抗病毒抗體中和誘發哮喘的病原體)；還具有調節TH細胞亞群功能，降低IgE的水平，抑制炎癥細胞趨化，阻斷炎癥細胞的激活等功能。

4.2 單克隆抗IgE受體抗體 人類重組單克隆抗體與游離的IgE結合成復合物，可有效阻止IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞的結合，控制中、重度哮喘發作[21]，并明顯減少口服或吸入激素的用量，多用于6～12歲的兒童。

5 結語

雖然原有藥物不斷改進、新的藥物不斷問世，但目前仍無非常理想的抗哮喘藥物。小兒支氣管哮喘是一種變態反應性疾病，隨著對哮喘發病機制和病理生理了解的逐步深入，在免疫系統和炎癥過程不同靶位領域的進一步研究，必將開發出更為有效的新藥，使哮喘治療有新的突破。

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