非甾體抗炎藥的研究＊

姜愛霞

(山東藥品食品職業學院,山東 淄博 255011)

非甾體抗炎藥的研究＊

姜愛霞

(山東藥品食品職業學院,山東 淄博 255011)

非甾體抗炎藥臨床應用廣泛,是僅次于抗感染藥的第二大類藥物。本文闡述了其作用機制,簡述了其發展簡史,并說明了其研發新方向以及新適應癥的開發。

非甾體抗炎藥;環氧合酶;一氧化氮;雙重抑制劑

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSA IDs)是指具有解熱、鎮痛和消炎作用而非類固醇結構的藥物。臨床應用極為廣泛,是僅次于抗感染藥的第二大類藥物。

1 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的作用機制

非甾體抗炎藥通過抑制環氧合酶(cyclooxygenase,COX),阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素(p rostaglandins,PGs),從而產生解熱、鎮痛和消炎作用[1]。COX存在兩種同工酶:COX-1和COX-2。研究表明[2],COX-1屬于體內的正常成分,在大多數組織中均有表達,激活后促進前列腺素的合成,具有保護胃黏膜及調節腎血流量等功效。COX-2是誘導酶,存在于炎癥部位,如滑膜細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞內,在致炎因子的誘導下激活,其產物導致炎癥介質釋放,誘發疼痛和炎癥。NSA IDs對兩者抑制強度的差異可導致不同的藥理效應:抑制COX-1可減少胃腸道及腎臟等部位生理性前列腺素的產生,從而表現出各種毒副作用;抑制COX-2則可抑制炎癥組織前列腺素的產生,從而發揮抗炎、消腫和鎮痛作用。

Hishinuma T等[3]的研究表明,COX酶在調節心血管內穩態方面起重要作用,其作用主要通過調節前列環素(PGI2)與血栓素A2(TXA2)的比例而實現。XA2/PGI2比例失衡會改變心血管內穩態,從而導致各種心血管并發癥。PGI2主要由存在于大血管內皮細胞的活性COX-2介導產生,有抑制血小板聚集、舒張血管和抗平滑肌增殖作用。而TXA2主要由存在于血小板的活性COX-1誘導合成,可致血小板聚集、血管收縮和平滑肌增厚。有研究表明,敲除PGI2受體的小鼠,因消除了PGI2的血管舒張作用,并且對血小板激活物的反應及對血管損傷的增殖反應均增強,而表現為血壓的升高和粥樣硬化形成,提示PGI2在限制TXA2對心血管的影響方面具有重要作用。由于血壓升高本身可加速動脈粥樣硬化的形成,直接導致血管重建,隨著COX-2被抑制時間的延長,血管結構最終發生改變。COX-2被抑制也可能使動脈粥樣硬化斑塊失去穩定性,導致血栓的形成。而在敲除 TXA2受體的同型小鼠,這種效應不存在[4]。

基于對COX-1和COX-2抑制作用的不同,可將NSA IDs分為選擇性COX-1抑制劑(阿司匹林)、非選擇性COX抑制劑(如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸等)、選擇性COX-2抑制劑(如美洛西康、氯諾昔康等)和特異性C0X-2抑制藥(如塞來昔布)。

2 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的發展簡史[5]

1898年,由德國拜耳藥廠首先合成的阿司匹林是最早用于風濕熱及關節炎的治療藥物。由于其在大劑量時才能發揮消炎止痛作用并伴隨明顯的胃腸道副作用,逐被新上市NSA IDs所取代。

1952年,保泰松(苯丁唑酮)問世,為第一個被命名的非甾體抗炎藥。因其抗炎鎮痛效果顯著,被廣泛應用30多年。至20世紀80年代,因相關的不良反應,如粒細胞和血小板減少,甚至再生障礙性貧血等,而逐漸被限制使用或禁用。

1963年,屬吲哚乙酸類NSA IDs的代表藥消炎痛上市,雖然其抗炎、鎮痛和解熱作用較強,但因胃腸道、肝臟和腎臟等毒副作用其使用受到限制。

1969年,布洛芬上市,繼之丙酸類NSA IDs(如萘普生)、苯乙酸類NSA IDS(如雙氯芬酸)、昔康類NSA IDs(如炎痛喜康等)相繼面世。它們既可保持良好的療效,又能明顯降低藥物不良反應的發生率和嚴重程度,受到醫生和病人的偏愛。

20世紀80年代,新型烯醇酸類NSA IDs(如美洛昔康)、磺酰苯胺類NSA IDs(如尼美舒利)、萘基烷酮類(如萘丁美酮)先后上市,在維持原有NSA IDs療效的基礎上,這些藥物的副作用又有所下降。

20世紀90年代初,由于COX-1和COX-2的發現及其生理作用的揭示,研制出COX-2特異性抑制劑即昔布類NSA IDs,已經上市的藥物包括治療類風濕性關節炎和骨關節炎的塞來昔布及治療骨關節炎和鎮痛的羅非昔布等。但近年來發現該類藥物可產生嚴重的心血管不良反應,其使用受到限制。

3 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的研發方向

3.1 一氧化氮釋放型非甾體類抗炎藥[6]

一氧化氮(NO)參與調節多種生理功能,不僅在參與調節血管張力方面有重要作用,還可抑制單核細胞及血小板粘附,血管平滑肌增殖,參與免疫反應,炎癥反應等。更重要的是,一氧化氮也是一個胃腸粘膜防衛的重要介質,其在胃腸道的保護作用上與PGs基本相同,且兩者有協同作用。因此如果能在NSA IDs上引入一個能產生NO的部分,它們的抗炎、鎮痛活性均比其母體藥物強,而對胃及腎的不良發應大大降低。

3.2 雙重性抑制劑

傳統的NSA IDs藥物大多只能使COX的活性受到抑制,而花生四烯酸除經過環氧化酶(COX)代謝途徑產生許多炎癥介質外,亦可通過5-脂氧酶(5-LOX)代謝途徑產生大量白三烯等致炎物質。單純制約其中一條代謝途徑將引起大量的花生四烯酸進入其它代謝途徑,從而造成炎癥介質發展。因此,Vane提出一個作用全面且毒副作用小的抗炎藥應對COX和5-LOX同時產生抑制作用。M erck公司開發的COX與5-LOX雙重抑制劑ML-3000可以通過模COX與5-LOX的共同底物-花生四烯酸而克服上述毒性。亞摩爾濃度的ML-3000即可有效抑制COX和5-LOX。在一項安慰劑對照、雙盲、有關劑量的Ⅱ期臨床試驗中,骨關節炎病人分別使用100、200、400 mg ML-3000,1日兩次,最初的試驗結果顯示, 200 mg和400 mg組較安慰劑組具有明顯更強的抗炎鎮痛功效,但最低劑量組則無此功效;且用藥組未見由嚴重的不良發應,胃腸道耐受性甚佳。

4 非甾體抗炎藥(NSA IDs)的新適應癥的開發

由于非甾體抗炎藥(NSA IDs)對環氧合酶途徑均有不同程度的影響,而此途徑已被認為與多種腫瘤的發展有關,如結腸直腸癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、婦科腫瘤及血液腫瘤等,因此NSA IDs可開發用于癌癥的預防與治療。已經證實阿司匹林可預防結腸直腸癌,塞來昔布可預防皮膚癌,羅非昔布可預防結腸直腸癌[7]。舒林酸(Sulindac)應用于家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)患者的治療,能顯著減少息肉的數量,預防結直腸腺瘤的復發,降低結腸腺癌的發生,從而顯示出獨特的療效。

5 結束語

非甾體抗炎藥物種類繁多,應用廣泛,市場巨大。最近的心血管方面不良反應告誡人們,必須科學和謹慎地看待此類藥物的發展,不斷通過臨床研究和實踐總結來發現和開發更為安全、有效、經濟合理的藥物,提高和改善患者的生命質量。

[1]Flower R T,Vane J R.Inhibition of p rostaglandin synthesis in brain exp lains the anti-pyretic activity of paracetama1[J]. Nature,1972,240:410-411.

[2]Needleman P,Isakson P C.The discovery and function of COX-2[J].J Rheumatol,1997,24(Suppl 49):6-8.

[3]Hishinuma T,Tsukamoto H,Suzuki K,et al.Relationship between thromboxane/p rostacyclin ratio and diabetic vascular comp lications[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2001,65:191-196.

[4]Egan KM,Law son J A,Fries S,etal.COX-2-derived p rostacyclin confersatherop rotection on femalemice[J].Science, 2004,306:1954-1957.

[5]張風山,聶英坤.非甾體抗炎藥[J].哈爾濱醫科大學學報,2002,36(4):342-344.

[6]齊若梅,王振綱,王樹歧.2003藥理學進展:一氧化氮的研究進展[M].北京:人民衛生出版社,2003.

[7]馬培奇.對腫瘤具有預防作用的藥物[J].藥學進展,2004,28(3):138-139.

(責任編輯:劉乃生)

Research and Summary about Non-steroidal Anti-inflammatory Medicine

JIANG Ai-xia
(Shandong Drug and Food Vocational College,Zibo 255011,China)

The non-steroidal anti-inflammatory drug is w idesp read in clinical app lication,and is only inferior to the anti-infection drug to be the second broad heading medicine.This article elaborated its function mechanism,summarized its brief history of development,and exp lained its new direction of researches aswell as the new indication development.

non-steroidal anti-inflammatory drug,cyclooxygenase COX,nitric oxide(NO),dual inhibito r

2010-07-10

姜愛霞(1963-),女,山東昌邑人,山東藥品食品職業學院副教授。研究方向:非甾體類抗炎藥和抗生素類藥物的合理用藥。

R961 文獻標識碼:A 文章編號:1671-4288(2010)06-0096-03