雌激素在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的表達(dá)和作用

張曉麗

(北京衛(wèi)生學(xué)校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教研室,北京 宣武 100053)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是一種全身性的骨代謝障礙性疾病,以骨量減少,骨微結(jié)構(gòu)退化,骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。調(diào)查顯示,髖部骨折發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)呈指數(shù)增長(zhǎng),年齡小于35歲女性一年中發(fā)病率為2/10萬(wàn)人,到85歲以上時(shí),發(fā)病率上升至 3032/10萬(wàn)人[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快,越來(lái)越多的國(guó)家步入老齡化社會(huì),骨質(zhì)疏松癥危害日益受到重視。

研究發(fā)現(xiàn),雌激素水平的降低是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要原因之一。也有研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的成骨能力降低,其分化方向發(fā)生改變,造成成骨細(xì)胞生成較少,脂肪細(xì)胞生成增多,也是老年骨質(zhì)疏松的重要原因之一。

1 雌激素與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在骨代謝中的作用

1.1 雌激素對(duì)骨代謝的作用

骨代謝是一個(gè)由成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收構(gòu)成的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程,這是一個(gè)循環(huán)過(guò)程,破骨細(xì)胞黏附到骨表面,促進(jìn)骨吸收,繼而成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移至該處,分泌類骨質(zhì),促進(jìn)礦化沉積形成新骨[2]。

雌激素在組織細(xì)胞中廣泛存在,是人體內(nèi)重要的性激素,屬于類固醇激素。目前已知成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均存在雌激素受體(ER),雌激素通過(guò)兩種途徑和它們的受體結(jié)合。雌激素與成骨細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合后,促使其分泌膠原酶、釋放細(xì)胞因子維持骨代謝平衡。已證明雌激素能刺激軟骨的發(fā)生,骨的成熟和骨骺生長(zhǎng)板的融合,及生長(zhǎng)因子等進(jìn)行骨重建。

雌激素介導(dǎo)骨改建可追溯到作為成骨細(xì)胞來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,作為成骨源頭的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在成骨分化上受雌激素調(diào)控。因此,雌激素對(duì)于維持骨吸收與骨形成的平衡具有極其重要的作用。一旦這種平衡被打破,破骨作用大于成骨作用,就會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

1.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的分化作用

成體骨髓儲(chǔ)蓄著兩種不同的干細(xì)胞：造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。前者是血細(xì)胞與破骨細(xì)胞的起源,后者則是成骨細(xì)胞的祖先。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)具有強(qiáng)大的增殖能力及多向分化潛能。研究表明,在不同的誘導(dǎo)條件下,可使其向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞等方向分化。成骨細(xì)胞由MSCs經(jīng)骨原細(xì)胞、前成骨細(xì)胞分化而來(lái),它一旦終末分化以后就分泌產(chǎn)生各種骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECMP)并控制骨基質(zhì)的礦化過(guò)程。因此,成骨細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化和成熟與骨骼的正常生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān),如其中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)遭到破壞都會(huì)導(dǎo)致骨生長(zhǎng)障礙。同時(shí),MSCs也可分化為脂肪細(xì)胞,因此,是骨生長(zhǎng)和骨修復(fù)的源頭。研究表明,雌激素可調(diào)控MSCs分化的能力。

2 雌激素對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的影響

2.1 雌激素對(duì)MSCs的成骨細(xì)胞分化的影響

骨重建是一個(gè)骨組織自我更新的生理過(guò)程,參與骨塑建的細(xì)胞主要有兩種：成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。在骨重建過(guò)程中,破骨細(xì)胞蠶食舊骨在前,成骨細(xì)胞填充新骨在后,骨的吸收和形成達(dá)到平衡。當(dāng)骨吸收和骨形成不平衡時(shí),就發(fā)生骨丟失,導(dǎo)致骨量減少和骨折危險(xiǎn)性增加。

MSCs是骨生長(zhǎng)和骨修復(fù)的細(xì)胞來(lái)源,成骨細(xì)胞由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的各種調(diào)控因素的調(diào)節(jié)下發(fā)展而來(lái),調(diào)控因素主要有BMPs,BM Ps能促進(jìn)MSCs向成骨細(xì)胞的分化和骨基質(zhì)的形成,而雌激素對(duì)成骨細(xì)胞的分化發(fā)揮重要的介導(dǎo)作用[3]。

在骨重建的過(guò)程中,雌激素分泌入血液,通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)骨,與MSCs內(nèi)的雌激素受體作用,促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄并合成BMP-2,BMP-2在局部以自分泌或旁分泌的方式進(jìn)而促進(jìn)MSCs細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[4]。在促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞成骨細(xì)胞的分化同時(shí)阻止骨髓脂肪細(xì)胞的生成。絕經(jīng)期婦女,雌激素水平下降,使向MSCs成骨細(xì)胞分化的能力降低而向脂肪細(xì)胞分化增強(qiáng),即骨量減少和骨髓中的脂肪組織增多同時(shí)發(fā)生,從而引起的骨丟失導(dǎo)致骨髓腔增大,骨皮質(zhì)變薄,小梁骨量減少,最終引發(fā)骨質(zhì)疏松。

此外,骨重建的速率由骨吸收和骨形成的循環(huán)數(shù)決定,骨量則取決于每個(gè)循環(huán)中骨吸收和骨形成是否平衡。近年的研究表明雌激素缺乏可降低成骨細(xì)胞從其前體細(xì)胞分化的速率,從而使骨重建循環(huán)的次數(shù)減少,導(dǎo)致骨量減少。

2.2 雌激素對(duì)MSCs的脂肪分化影響

成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的分化,存在“此消彼長(zhǎng)”的關(guān)系。在成年人的骨骼中,MSCs主要向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化,二者間正常的比例關(guān)系,對(duì)維持骨組織重建與代謝發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

大量的實(shí)驗(yàn)證明,結(jié)合在某些受體上的配體可以調(diào)節(jié)MSCs向脂肪細(xì)胞分化的方向。PPA Rs是一組具有復(fù)雜功能的核受體超家族成員,目前已知有3種亞型,分別由不同基因編碼,它們均與脂類的代謝有關(guān),其中PPARγ在脂肪細(xì)胞表達(dá)最高,尤為重要。PPARγ活化后能增強(qiáng)FATP、FAT/CD36、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、ACS促等脂肪酸儲(chǔ)存基因表達(dá),抑制瘦素及TNF-a等促脂解和脂肪酸釋放的基因表達(dá)。從而促進(jìn)成脂[5]。

Rosen等研究顯示,ER的激活可以促進(jìn) PPARγ N-末端Ser/Thr殘基磷酸化,從而降低其轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而減少脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生。

在骨質(zhì)疏松發(fā)展過(guò)程中,患者的部分骨髓組織逐漸被脂肪組織所替代。在研究人的MSCs演化時(shí)發(fā)現(xiàn),脂肪細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)量增加與成骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)量減少相伴發(fā)生。提示骨小梁體積減少及骨量丟失與MSCs向脂肪細(xì)胞分化增加而向成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化減少有關(guān),從而推測(cè)脂肪細(xì)胞生成過(guò)多可能是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的機(jī)制之一[6]。

2.3 流體剪切力以及復(fù)合雌激素對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化

骨作為一種生物硬組織,始終受到機(jī)械應(yīng)力的影響。此外,機(jī)械力對(duì)在體骨組織ER的表達(dá)調(diào)節(jié)起著非常重要的作用,可以影響ER的表達(dá)水平。雌激素和機(jī)械力共同作用于MSCs時(shí),可能彼此提高細(xì)胞對(duì)刺激的敏感性,或共同激活或易化某一相同通道,而表現(xiàn)出協(xié)同作用。

調(diào)查表明,對(duì)20名絕經(jīng)女性進(jìn)行5個(gè)月的瑜伽鍛煉,絕經(jīng)女性ER較鍛煉前提高。因此,對(duì)于絕經(jīng)后婦女負(fù)重鍛煉可以提高雌激素水平,減少骨的丟失[7]。

3 結(jié)論

骨質(zhì)疏松癥可導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是脊柱、髖、腕和骨盆。2000年骨質(zhì)疏松骨折導(dǎo)致全球大約五百八十萬(wàn)傷殘,其中髖關(guān)節(jié)骨折導(dǎo)致至少1/3的骨質(zhì)疏松患者生活不能自理、慢性疼痛和日常生活困難。

老化并不是骨質(zhì)疏松的主要因素,雌激素水平降低是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的首要原因,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)各種原因(如激素減低、骨質(zhì)疏松)引起的骨量減少,雌激素對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的影響密切相關(guān)。因此人們開(kāi)始關(guān)注MSCs參與的成骨減少和成脂肪增多所引起的骨質(zhì)疏松。

在此基礎(chǔ)上,Albright等首先提出雌激素可用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。雌激素替代療法對(duì)絕經(jīng)期婦女有明顯降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用,雌激素是食品和藥品管理局推薦的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的唯一藥物,Genistein的作用十分復(fù)雜,在低濃度時(shí),其作用類似于雌激素,可刺激骨生成、抑制脂肪細(xì)胞的生成;高濃度時(shí),導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的生成增加、骨生成抑制。但對(duì)骨產(chǎn)生的最小激素計(jì)量尚不確定。

1 鄧紅文,劉耀中.骨質(zhì)疏松學(xué)前沿[M].北京：高等教育出版社,2005,163-163.

2 張秀珍.骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)與臨床研究[M].上海：科技教育出版社,2003,196-196.

3 黃穎,周艷華,崔海峰,等.雌激素調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(5)：5-12.

4 Liesveld JL,Jordan CT,Phillips GL.The hematopoietic stem cell inmyelody splasia[J].Stem cells,2004,22(4)：590-599.

5 Paganol SF,Impagnatiello F,Girelli M,et al.Isolation and characterizationof neural stem cells from the adult human olfactory bulb[J].Stem cells,2000,18(4)：295-300.

6 Reuner K H,Wiederhold M,Schlegel K,et al.Autoregulation of actinsynthesis by phy siological alterations of the G-actin level in hepatocytes[J].Eur J Clin Chem Clin Biochem,1995,33(9)：569-574.

7 郭朝廷,杜麗.瑜伽鍛煉對(duì)絕經(jīng)女性雌激素,血脂及免疫指標(biāo)的影響[J].保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2010,7(1)：1-1.