外陰癌前哨淋巴結活檢技術進展

孫明菡(綜述) 李宗恒(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院婦產科,四川 瀘州 646000)

外陰癌占女性惡性腫瘤的0.5%以下,占女性所有生殖道原發性惡性腫瘤的3%～5%。以鱗狀細胞癌為絕大多數,其余為惡性黑色素瘤、巴氏腺癌、Paget病及汗腺癌、基底細胞癌等。此外,尚有為數不少的轉移癌[1]。外陰癌的治療以手術治療為主,外陰癌原發腫瘤大小和陽性淋巴結是影響其生存率最重要的預后因素[2]。標準治療仍是包括腹股溝淋巴結切除術在內的根治性手術[3]。僅25%～35%的早期外陰癌患者實際上發生了淋巴結轉移,并可從腹股溝淋巴結清掃中獲益。對所有外陰癌患者施行髂腹股溝淋巴結清掃術并不能使所有患者獲益,反而可能面臨切口感染,裂開及慢性淋巴腫等并發癥。

對早期小腫瘤直徑小于1cm者,五年生存率高達90%;而傳統手術方式是外陰廣泛切除加雙側淺﹑深腹股溝淋巴結切除術存在發生嚴重并發癥的可能,部分Ⅰ、Ⅱ期外陰癌患者可能接受了不必要的腹股溝淋巴結清掃術。基于保證手術治療效果,并盡可能保留患者的器官形態和功能的目的,前哨淋巴結(Sentinel lymph node,SLN)活檢技術是一種可望用于準確判斷腹股溝淋巴結轉移的實用技術而受到婦科腫瘤學家的極大關注。本文就此做一簡要綜述。

1 前哨淋巴結的概念

1977年,Cabanas在陰莖癌中第一次提出“前哨淋巴結”的概念,它是接受損傷處淋巴引流的第一站淋巴結。理論上來說SLN為原發腫瘤淋巴道轉移必經的第一站淋巴結。若前哨淋巴結無癌轉移,則此引流淋巴鏈無癌轉移,亦無需清掃;若前哨淋巴結有癌轉移,則需完全的解剖性淋巴結清掃。前哨淋巴結在惡性黑色素瘤、乳腺癌等得到公認并付諸臨床應用。

2 前哨淋巴結活檢技術

前哨淋巴結活檢技術是術中淋巴結成像和傳統病理學方法的結合,包括淋巴結成像顯示最有可能包含轉移灶的淋巴結,切取該淋巴結并行術中冰凍等決定原發癌是否有轉移。術中淋巴結成像有放射性示蹤劑法和藍色染料法兩種方法。使用的藍色燃料包括異舒泛藍,紫羅蘭,亞甲蘭等;放射性示蹤劑包括Tc-99m放射性同位素結合納米顆粒,包括膠體硫或人白蛋白等。為提高外陰癌SLN的敏感性,目前認為應選用生物活性染料一放射性核素聯合示蹤技術,即術前使用放射性示蹤劑的淋巴閃爍掃描和術中藍色染料技術[4-5]。

3 前哨淋巴結活檢的超分期(Ultrastaging)

前哨淋巴結的評估方法通常采用術中冰凍切片,即刻決定是否行腹股溝淋巴結清掃術,但敏感性僅80%。因所有研究均提示腹股溝淋巴結局部復發的死亡率較高,因此外陰癌的淋巴結受侵評估不允許錯誤發生,SLN的可靠性有賴于藍色染料及放射示蹤劑的精確注射及對獲得淋巴結標本的術后精確全面的組織病理學分析。包括連續薄層切片和免疫組織化學法可檢出常規HE染色陰性的前哨淋巴結中的微轉移灶。對常規HE染色陰性的標本進行超薄連續切片和對細胞角蛋白抗原等免疫組織化學染色以精確判斷是否存在單個或小簇狀轉移灶的技術稱為“超分期技術(Ultrastaging)”[3,6]。多數研究認為,超分期技術有利于發現微轉移灶,降低假陰性率。

4 早期外陰癌前哨淋巴結活檢的安全性和準確性

2008年,Ate Van der Zee等總結了自 2000年 3月到2006年6月,歐洲15個醫療中心對403位腫瘤小于4cm的外陰鱗狀細胞癌患者實施前哨淋巴結活檢術以評估對前哨淋巴結陰性的外陰癌患者不給予腹股溝淋巴結清掃的安全性[5]。該多中心研究采用放射性示蹤劑法和藍色染料法相結合淋巴結顯像法,如切除前哨淋巴結病理學陰性則觀察隨訪。其中,259位局灶性外陰癌患者前哨淋巴結活檢為陰性,平均隨訪35個月僅有8個(2.9%)腹股溝淋巴結復發。這組患者3年生存率為97%。本研究中,腹股溝復發率在因前哨淋巴結陰性未施行淋巴結清掃組和早期外陰癌施行淋巴結清掃術組具可比性。短期內切口裂開在活檢組和淋巴結清掃組分別為11.7%/34%(P＜0.0001),蜂窩織炎4.5%/21.3%(P＜0.0001)。該研究表明,早期外陰癌前哨淋巴結活檢的安全性是可接受的。

Hampl等研究表明,對127例T1– T3外陰癌患者的 125例SLN活檢,39例清掃淋巴結陽性者中36例SLN活檢陽性,敏感性為92.3%[7]。3例假陰性SLN者(假陰性率為7.7%)原發腫瘤均位于中線部位。作者認為外陰鱗狀細胞癌篩選SLN是可行的,其準確性依賴于SLN的部位和原發癌大小。若限定于臨床未發現陽性淋巴結的T1期腫瘤,此假陰性率是可接受的。但此方法并不適合位于中線或接近中線的腫瘤。研究表明,采用超分期的前哨淋巴結活檢術陰性預測值(Negative predictive value,NPV)從97%～100%[7-9],因此該方法具有較好的準確性和安全性。

5 問題與爭論

早期外陰癌前哨淋巴結活檢尚存在如下問題：1)因病理學方法對微轉移的篩檢有一定的困難,應發展檢測微轉移灶的敏感性更高的方法,如組織芯片技術等。但目前認為,結合分子生物學技術如RT-PCR的前哨淋巴結活檢術尚不具臨床實用性[10]。2)因本身SLN技術亦需要學習曲線且有賴于手術醫師的參與,將結合超分期的前哨淋巴結活檢技術常規用于早期外陰癌的治療過程需要對該技術的所有步驟進行質量控制[11]。確保具有較高陰性預測值的情況下方可將SLN結果作為是否行腹股溝淋巴結清掃的依據。3)對于中線部位或接近中線的外陰癌,前哨淋巴結活檢的臨床價值尚存爭議,需近一步研究。4)顯微鏡下淋巴病變的最佳治療選擇及大規模臨床推廣應用等問題仍待解決。

6 臨床共識

藍色染料和放射性示蹤劑法的前哨淋巴結活檢術是檢測外陰鱗細胞癌是可靠的方法,具有手術創傷小、準確性高等優點,降低廣泛淋巴結清掃術相關的并發癥,有助于臨床治療個體化;但若適應證選擇不當,則可能導致檢出率下降,增加假陰性的發生。合理地選擇患者進行活檢是保證準確性和安全性的前提。目前認為,進行前哨淋巴結活檢的患者主要包括：T1或T2期,小于4cm,浸潤深度小于 1mm的外陰鱗狀細胞癌,臨床無可疑髂腹股溝淋巴結陽性患者[5,12]。大樣本的多個研究證明SLN技術的安全性和準確性及評估微轉移灶的臨床價值,但按照循證醫學的證據分級和推薦強度,Oonk等認為前哨淋巴結活檢技術的證據強度屬于level3,即仍缺乏大樣本、隨機對照的前瞻性臨床研究予以支持[4]。

7 結論

前哨淋巴結活檢結合超分期技術可精確評估區域淋巴結,陰性淋巴結的患者理論上具有較低轉移風險而不必給予補充治療,從而提高療效,改善患者生活質量。前哨淋巴結活檢技術在外陰癌治療中仍處于臨床探索階段,如獲得大樣本、隨機對照的前瞻性臨床研究證據支持,則早期外陰癌的治療模式將發生根本性改變。

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