2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

閻 峰, 劉田宇, 樊凱奇, 關(guān) 瑾

(沈陽化工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)學(xué)院,遼寧沈陽 110142)

2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成

閻 峰, 劉田宇, 樊凱奇, 關(guān) 瑾

(沈陽化工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)學(xué)院,遼寧沈陽 110142)

以 2,6-二氯吡啶為原料,經(jīng)過硝化、氨解、甲氧基取代、還原和環(huán)化 5步反應(yīng)制得泰妥拉唑重要中間體 2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,總收率達(dá) 40.2%.通過紅外光譜、核磁共振氫譜對(duì)部分中間體及最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,證明結(jié)果正確.

2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶; 泰妥拉唑; 中間體; 合成

自 21世紀(jì)以來,人類社會(huì)進(jìn)入了高速發(fā)展的年代.人們生活方式的改變,工作節(jié)奏的變化,都大大地增加了消化性潰瘍的發(fā)病率,消化性潰瘍病已成為一種常見病和多發(fā)病,總發(fā)病率約占人口的 15%以上,并且還有上升的趨勢.

泰妥拉唑 (tenatoprazole)是由日本的東京田邊、三菱公司和北陸制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的一種新型胃 H+/K+-ATP酶抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑),臨床上主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎等[1].2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶是合成泰妥拉唑的重要中間體,也是合成含有咪唑并吡啶、三唑吡啶等結(jié)構(gòu)的具有生物活性化合物的重要中間體[2].

關(guān)于 2-巰基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的合成相關(guān)報(bào)道很少,已有的合成方法中主要有以下 3種.方法 1[3]:以 2,6-二氯-3-硝基吡啶為原料,經(jīng)過氨解、還原、環(huán)化、甲氧基化得到目標(biāo)產(chǎn)物.反應(yīng)過程中需要使用到危險(xiǎn)品金屬鈉,且原料不易購得,不適于工業(yè)化.并且甲氧基取代放在最后不是很合理.方法 2[4]:以 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶在甲醇中經(jīng)鈀催化還原,硫氰化鉀和二硫化碳關(guān)環(huán)巰基化制得產(chǎn)物.此路線制得的產(chǎn)品純度和收率均很高,但是原料 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶難以獲得,還原時(shí)所使用的金屬鈀價(jià)格較高.方法 3[5]:以 2,6-二氯吡啶為起始原料,經(jīng)過硝化、氨解、甲氧基取代、還原、環(huán)合制得目標(biāo)產(chǎn)物.該反應(yīng)步驟較多,收率較低.本文在原有合成方法的基礎(chǔ)上參考文獻(xiàn)[6-7]以 2, 6-二氯吡啶為原料,經(jīng)過 5步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物,并進(jìn)行改進(jìn).其中文獻(xiàn)報(bào)道氨解是在乙醇的溶液中通入氨氣來制得 2-氨基-3-硝基-6氯吡啶(化合物 4),本文改用無水乙醇做溶劑滴加氨水進(jìn)行反應(yīng),操作簡單,收率較高.甲氧基取代反應(yīng)中文獻(xiàn)用四氫呋喃作溶劑,與甲醇鈉反應(yīng)制得 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶 (化合物 5),本文改用甲醇為溶劑,與自制甲醇鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)收率較高.兩步收率達(dá) 74.7%.(文獻(xiàn)[6]收率:67%).本文對(duì)影響硝化,氨解,甲氧基化和關(guān)環(huán)反應(yīng)的關(guān)鍵反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化考察,得到比較適宜的反應(yīng)條件,使反應(yīng)收率有所提高.具體合成路線為:

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

2,6-二氯吡啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 99%,上海邦成化工有限公司),其余所用藥品及試劑均為市售分析純.

NEXUS 470 FT-IR紅外光譜測定儀,RE 52-99型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,XT4A顯微熔點(diǎn)測定儀,ZF8三用紫外分析儀,ARX 300型 300 MHz核磁共振儀.

1.2 合成方法

1.2.1 2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物 3)的合成

250 mL的三口燒瓶中加入 20 mL濃硫酸和7.4 g(0.05 mol)2,6-二氯吡啶 (化合物 2),完全溶解后再緩慢滴加 20 mL混酸 (V(發(fā)煙硝酸)∶V(濃硫酸)=1∶1),滴加完畢后緩慢升溫至 110℃,保溫反應(yīng) 8 h,TLC分析確定反應(yīng)終點(diǎn) (V(環(huán)己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).冷卻到室溫將反應(yīng)物緩慢倒入 100 mL冰水中,析出大量白色固體,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 1%的稀氨水洗至中性,干燥得淺黃色固體 7.5 g,產(chǎn)率 77.7%.mp:61～62℃(文獻(xiàn)[8]mp:61℃).I R(KBr,cm-1):3 062(==C—H伸縮振動(dòng)),1 566、1 526、1 414(氮雜環(huán)C==C與C==N伸縮振動(dòng)),985,797(氮雜環(huán) CH變形振動(dòng)),1 344、1 526(N—O對(duì)稱伸縮振動(dòng),N—O不對(duì)稱伸縮振動(dòng)),1158(==C—Cl伸縮振動(dòng)).

1.2.2 2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(化合物4)的合成

250 mL的三口瓶中加入化合物 3(2 g,10.4 mmol)和 50 mL無水乙醇,攪拌使其溶解,滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 15%的氨水 35 mL.滴加完畢回流反應(yīng) 8 h,TLC分析確定反應(yīng)終點(diǎn) (V(環(huán)己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).冷卻,抽濾,水洗至中性,干燥得黃色固體 1.6 g,收率 84.2%,mp: 198～200℃(文獻(xiàn)[9]mp:199℃).IR(KBr, cm-1):3 442,3 348(N—H伸縮振動(dòng)),1 631, 1 595(N—H彎曲振動(dòng)),1 256(芳香伯胺 ==C—N伸縮振動(dòng)),1 560,1 476,1 382(氮雜環(huán) C==C與C==N伸縮振動(dòng),813,772(氮雜環(huán) C—H變形振動(dòng)),1 343、1 560(N—O對(duì)稱伸縮振動(dòng),N—O不對(duì)稱伸縮振動(dòng)),1 000(==C—Cl伸縮振動(dòng)).

大多旅游開發(fā)者為了尋求最大的經(jīng)濟(jì)利益，盲目開發(fā)旅游資源，沒有考慮到旅游地的承受能力與植被的恢復(fù)能力等。這種開發(fā)方式已經(jīng)對(duì)旅游地自然環(huán)境造成了破壞。

1.2.3 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶(化合物 5)的合成

100 mL的三口燒瓶中加入化合物 4(2 g, 0.01 mol)和無水甲醇,加熱至回流,緩慢滴加甲醇鈉的甲醇溶液,保溫 2 h,TLC分析確定反應(yīng)終點(diǎn)(V(環(huán)己烷)∶V(乙酸乙酯)=2∶1).減壓蒸餾除去甲醇,加入水析出固體,抽濾,濾餅用水洗至中性,晾干得亮黃色固體 1.5 g,收率82.4%, mp:171～173℃(文獻(xiàn)[10]mp:172℃).

1.2.4 2-巰基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶(化合物 1)的合成

在 250 mL三口燒瓶中加入 1.5 g 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶 (0.008 9 mol)和無水乙醇 60 mL、氯化亞錫 5.84 g、濃鹽酸 20 mL.開始升溫60℃反應(yīng) 4 h.冷卻至室溫,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液調(diào) pH值至 7～8,析出大量白色沉淀,抽濾,用乙醇清洗濾餅至濾嘴無色為止.合并濾液裝入另一 250 mL的三口燒瓶中,加入 4 mL的二硫化碳,1.11g(0.016 8 mol)氫氧化鉀(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85%),2 mL蒸餾水 .溶液呈紫紅色,升溫至回流反應(yīng) 5 h.冷卻至室溫,旋蒸脫溶,之后用 6 mol/L的鹽酸調(diào) pH值至2～3析出大量固體,抽濾,濾餅經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶得土黃色固體1.2 g.最終經(jīng)硝化、氨解、甲氧基取代、還原和環(huán)化 5步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物,總收率達(dá)40.2%.mp: 233～235℃(文獻(xiàn)[11]mp:234～236℃).I R(K Br, υ/cm-1):3 049,1 624,1 501,1 451,1 379,1 261,1 127,1 063,1 015,824,591,541;1H-NMR(DMSO, δ):3.806(s,3H,OCH3),6.564(d,1H,pyridine), 7.444(d,1H,pyridine),12.509(s,1H,NH), 12.953(s,1H,NH).

1.3 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

圖 1為合成 2-巰基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的紅外光譜圖.

圖 2為合成 2-巰基-5-甲氧基咪唑并 [4,5-b]吡啶的1H-NMR譜圖.從圖 2可以看出:在芳環(huán)巰基氫原子化學(xué)位移的 3～4范圍內(nèi)沒有相應(yīng)的信號(hào)出現(xiàn),而在咪唑氮上氫原子的化學(xué)位移范圍有2個(gè)氫原子的吸收峰,分別為12.509和12.953.這種情況表明:目標(biāo)化合物通過互變異構(gòu)反應(yīng),主要以硫酮異構(gòu)體的形式存在[12].因此,可確定咪唑環(huán)雙鍵與巰基是一個(gè)互變結(jié)構(gòu),見下式:

圖 1 2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的紅外光譜圖Fig.1 I R spectra of 2-mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine

從圖 2還可以看出:δ=12.953和δ=12.509的信號(hào)峰分別對(duì)應(yīng)巰基上質(zhì)子 1和咪唑環(huán)上質(zhì)子2的化學(xué)位移,δ=7.432和δ=6.547處有 2個(gè)裂分的信號(hào)峰分別對(duì)應(yīng)吡啶環(huán)上質(zhì)子 3和質(zhì)子 4的化學(xué)位移,δ=3.806的信號(hào)峰對(duì)應(yīng)甲氧基上甲基質(zhì)子5的化學(xué)位移,它們的峰面積之比約為1∶1∶1∶1∶3,與產(chǎn)物分子中對(duì)應(yīng)質(zhì)子數(shù)的比例一致.

圖 2 2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶1H-NMR譜圖Fig.21H-NMR spectra of 2-mercapto-5-methoxy imidazo[4,5-b]pyridine

2 結(jié)果與討論

2.1 硝化反應(yīng)條件的確定

硝化反應(yīng)采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 86%的發(fā)煙硝酸和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 98%的濃硫酸作為硝化試劑,主要考察發(fā)煙硝酸的用量和溫度對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響,結(jié)果見表 1和表 2.通過薄層色譜跟蹤檢測反應(yīng)進(jìn)程,取得適宜的硝化反應(yīng)條件.

表 1 發(fā)煙硝酸用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響Table 1 Effect of amount of fuming nitric acid on yield of reaction

從表 1數(shù)據(jù)可以看出:發(fā)煙硝酸的用量對(duì)反應(yīng)和后處理有很大影響,發(fā)煙硝酸用量過少則硝化反應(yīng)不完全,發(fā)煙硝酸用量過多則產(chǎn)生過多的廢酸,造成環(huán)境污染及浪費(fèi).發(fā)煙硝酸與原料2,6-二吡啶的摩爾比以 2.38∶1為宜.實(shí)驗(yàn)證明:硝酸用量繼續(xù)增加,收率變化已不明顯,而硝酸用量減少,會(huì)對(duì)吡啶環(huán)的親核取代反應(yīng)有影響,從而使反應(yīng)不完全,導(dǎo)致產(chǎn)品不純.由表 2可知:反應(yīng)溫度過低則反應(yīng)速度慢,不完全;而反應(yīng)溫度過高會(huì)有二硝化物的副產(chǎn)物產(chǎn)生,使收率下降.所以比較適宜的硝化溫度為 105～110℃間.

表 2 溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 Effect of temperature on yield of reaction

2.2 氨解反應(yīng)條件的確定

由于受 3位硝基的影響,所以 2位的氯活性較高,易被氨解.但氨解反應(yīng)對(duì)溫度較為敏感,在此主要考察溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響.通過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定n(2,6-二氯-3-硝基吡啶)∶n(質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%的氨水)=1∶12.8為最佳摩爾比.在此條件下考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響,結(jié)果見表 3.

表 3 時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 3 Effect of time on yield of reaction

從表 3可以看出:反應(yīng)時(shí)間過短則反應(yīng)不完全,收率偏低;而反應(yīng)時(shí)間過長則會(huì)有副產(chǎn)物產(chǎn)生,收率降低,造成浪費(fèi).所以反應(yīng)時(shí)間為 8 h最佳.

2.3 甲氧基取代反應(yīng)條件的確定

甲醇鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響見表 4.從表 4可看出:甲醇鈉的用量過低則反應(yīng)不徹底,甲醇鈉的用量過大則會(huì)有副反應(yīng)發(fā)生,且收率降低.所以化合物 3與甲醇鈉的摩爾比為 1∶1.25最佳.

表 4 甲醇鈉的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響Table 4 Effect of amount of sodium methoxide on yield of reaction

3 結(jié) 論

(1)硝化反應(yīng)的最佳條件是以發(fā)煙硝酸和濃硫酸作為硝化試劑.確定發(fā)煙硝酸與 2,6-二吡啶的摩爾比為 2.38∶1,硝化反應(yīng)的溫度為105～110℃之間,收率為 77.7%.

(2)氨解反應(yīng)最佳時(shí)間 8 h,收率 84.2%.

(3)甲氧取代的最優(yōu)條件是n(化合物 3)∶n(甲醇鈉)=1∶1.25,收率為 82.4%.

(4)環(huán)化反應(yīng)在堿性條件下用二硫化碳替代黃原酸鉀,降低成本.兩步總收率74.5%.

綜上所述,以 2,6-二氯吡啶為原料,經(jīng)硝化、氨解、甲氧基取代、還原和環(huán)化 5步反應(yīng)制得2-巰基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶,總收率達(dá)40.2%.最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)通過紅外光譜、核磁共振氫譜進(jìn)行表征,證明結(jié)果正確.

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Study on the Synthesis of 2-Mercapto-5-methoxy im idazo[4,5-b]pyridine

YAN Feng, L IU Tian-yu, FAN Kai-qi, GUAN Jin
(Shenyang U niversity of Chem ical Technology,Shenyang110142,China)

In this paper,2-m ercapto-5-m ethoxy im idazo[4,5-b]pyridine was synthesized from2,6-D ichloropyridine by substitution,nitration,amm oniation,oxidation,reduction and cyclization,and the total yield was40.2%.The structures of the interm ediates and the target product w ere prim arily identified by IR and1H-NM R.

2-m ercapto-5-m ethoxyim idazo[4,5-b]pyridine; tenatoprazole; interm ediate; synthesis

O621.3

A

1004-4639(2010)04-0299-04

2009-12-31

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20092055);沈陽市科技局資助項(xiàng)目(1063307-1-03)

閻峰(1965-),男,遼寧沈陽人,教授,博士,主要從事精細(xì)化學(xué)品及精細(xì)有機(jī)合成方面的研究.