手性配體喹尼叮衍生物的合成及在Baylis-Hillman反應中的應用

楊桂秋, 劉春成, 崔廣堅, 于秀蘭, 仇興華

(1.沈陽化工大學化學工程學院,遼寧沈陽 110142; 2.沈陽科創化學品有限公司,遼寧沈陽 110021)

手性配體喹尼叮衍生物的合成及在Baylis-Hillman反應中的應用

楊桂秋1, 劉春成2, 崔廣堅2, 于秀蘭1, 仇興華1

(1.沈陽化工大學化學工程學院,遼寧沈陽 110142; 2.沈陽科創化學品有限公司,遼寧沈陽 110021)

以廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料,經中和制取喹尼叮,再經進一步反應制備具有較好不對稱誘導效果的催化劑 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環氧-6’羥基-脫氧辛可寧 (簡稱 QD-4),經1H-NMR、I R確定結構正確.應用制備的手性催化劑QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應,獲得了具有左旋的 1,1,1,3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯.

喹尼叮硫酸鹽; 手性催化劑QD-4; Baylis-Hil lman反應

碳-碳鍵的形成及化合物不同官能團間的相互轉化一直是構建新分子骨架的一類最基礎反應之一,也是有機化學合成領域中研究的前沿課題之一.最近,Baylis-Hillman反應因具有原子經濟性和生成多官能團產物的特點重新引起人們的注意,各國化學家對該反應進行深入研究,尤其針對該反應的缺點進行廣泛研究,也逐步取得了一些令人滿意的結果.國內該反應只有少數科研機構進行了研究,其中中科院上海有機化學研究所、南開大學元素有機化學國家重點實驗室對該反應都作了研究,取得了一定進展[1-4].

不對稱Baylis-Hillman反應是一個具有極大挑戰性的熱門課題[5].1998年,由 Barret[6]等人報道了用催化量的含氮手性配體在常壓下催化的不對稱 Baylis-Hillman反應;1999年, Iwabuchi[7]等人報道的用喹尼叮衍生物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環氧-6’羥基-脫氧辛可寧 (簡稱QD-4)催化的醛與六氟代丙烯酸異丙酯的不對稱合成反應,是用手性配體催化不對稱 Baylis-Hillman反應的突破.有關不對稱催化劑喹尼叮衍生物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環氧-6’羥基-脫氧辛可寧的合成相關報道很少.本文以廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料合成 QD-4,其合成路線為:

用上述所得的手性催化劑 QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應.

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

ZF-I型三用紫外分析儀,上海顧村電光儀器廠;Mercury 300(Varian)型核磁共振波譜分析儀,溶劑 CDCl3,內標 T MS;EA 1108(Fisons)型元素自動分析儀; Impact 400型紅外吸收光譜儀, KBr壓片;WZZ-1S自動數顯旋光儀,上海光學儀器廠.柱層析硅膠為青島海洋化工廠生產的 H60型,所用試劑均為分析純.

1.2 喹尼叮(化合物 3)的合成

在三口瓶中加入 100.0 mL甲醇,將喹尼叮硫酸鹽 (化合物 2,進口)20.0 mmol,15.7 g溶于甲醇中,在冰水浴冷卻下緩慢滴入 50.0 mL(0.8 mol/L)KOH水溶液,有白色沉淀生成,滴加完畢后 pH值控制在 8到 9左右.混合物溶于200.0 mL氯仿中,水洗 2次 (150.0 mL×2),用100.0 mL飽和鹽水洗 1次,將油層用無水硫酸鎂干燥、過濾,減壓蒸餾脫除溶劑,得 10.6 g白色固體產物喹尼叮(化合物 3),收率 82.0%.

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.466(s, 1H),7.909～7.867(t,1H),7.492～7.477(d,J=4.5 Hz,1H),7.275～7.227(m,1H),7.165 (s,1H),6.111～5.994(m,1H),5.579～5.568 (s,2H),5.067～5.012(t,1H),3.841(s,3H), 3.407～3.337(t,1H),3.007～2.720(m,5H), 2.226～2.197(m,1H),2.081～2.008(m,1H), 730(s,1H),1.493～1.400(m,2H),1.089(t, 1H,—OH).

IR(KBr)ν:3 440(s),3 070(s),2 920(s), 2 700(s),1 620(m),1 510(s),1 260(s),1 040 (m),860(m),820(m),720(w),640(w).

1.3 QD-4(化合物1)的合成

在 500 mL的三口瓶中加入 36.7 g(308.0 mmol)KBr,150.0 mL質量分數為 85%的H3PO4,室溫攪拌,將 11.3 g(34.8 mmol)喹尼叮(化合物 3)慢慢加入,氮氣保護下加熱,使白色固體全溶,溶液透明,升溫至 100℃反應 7 d.冰浴下冷卻緩慢加入 600.0 mL質量百分數為25%的氫氧化鉀水溶液 .再滴 27.0 mL質量分數為 25%～28%的氨水調節 pH值至 8～9之間,得白色懸濁物,用 1 400 mL的 CHCl3萃取,白色懸濁物溶解,靜止過濾,再用鹽水對油層進行萃取,將油層過濾,溶液由淡黃色變為粉紅色,無水 K2CO3干燥,脫溶得 12 g紅色固體,產品進行柱色譜分離 (V(CH3OH)/V(CHCl3)=1/20),得 3.8 g白色固體產物 (3R,8R,9S)-10,11-二氫-3,9-環氧-6’-羥基-脫氧辛可寧即 QD-4,收率為 41.2%.

1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:8.733～8.718 (d,J=4.5 Hz,1H),8.128(s,1H),7.987～7.956 (d,J=9.3 Hz,1H),7.662～7.647(d,J= 4.5 Hz,1H),7.269～7.222(m,H),6.047(s, 1H),3.763～3.717(d,J=13.8 Hz,1H), 3.493～3.474(d,J=5.7 Hz,H),3.248～3.207 (t,1H),3.105(s,1H),2.827～2.781(d,J= 13.8 Hz,1H),2.224～2.209(d,J=4.5 Hz,H), 1.920～1.634(m,5H),1.284～1.217(q,2H), 1.077～1.027(t,3H).

IR(KBr)ν:3 360(s),2 980(s),1 610(s), 1 470(m),1 350(w),1 290(w),1 230(s), 1 200(m),1 010(m),900(m),860(s).

1.4 QD-4催化的不對稱Baylis-Hil lman反應

將制得的喹尼啶衍生物 QD-4催化不對稱Baylis-Hillman反應,其反應過程如下:

向 250 mL圓底燒瓶中分別加入 302.0 mg對硝基苯甲醛、62.0 mg QD-4和 4.0 mL DMF,在以液氮為冷卻劑、氯仿為溶劑下,-55～-58℃時加入丙烯酸 1,1,1,3,3,3-六氟異丙酯,攪拌反應,反應進行1.5 h后,加入 0.1 mol/L HCl萃滅反應,加乙酸乙酯萃取,靜止分層,水洗,將油層用無水硫酸鎂干燥并過濾,減壓蒸餾后得653 mg粗品,柱色譜分離 (V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/20),得 201 mg黃色油狀物質 1,1,1, 3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯 (化合物 6),收率為27.0%,并未得到化合物 7.

在 25℃下,將 128 mg化合物 6溶于 13.0 mL的 CHCl3,裝入長為 1 dm的旋光管中,以鈉光為光源,在旋光儀上測得比旋光度為αD25= -54.6°,即化合物 6為左旋物質.

2 結果與討論

2.1 酸的種類對QD-4合成的影響

在QD-4的合成中酸的種類和濃度對合成的影響很大,主要采用鹽酸和磷酸進行反應,結果如表 1所示.

表 1 酸的種類和濃度對QD-4合成的影響Table 1 Effects of kinds and concentration of acid on QD-4 synthesis

從表 1可以看出:采用鹽酸作為反應試劑時,100℃反應 10 d均沒有生成產物;改用磷酸后有產物生成,并且采用質量分數為 85%的濃磷酸結果更好.

2.2 不同用量的 QD-4對不對稱 Baylis-Hillman反應的影響

在不對稱 Baylis-Hil lman反應中,手性催化劑的用量直接影響所得產品的多少,實驗結果見表 2.由表 2可以看出:催化劑QD-4的用量對反應結果影響很大,其最佳用量為對硝基苯甲醛用量的 10%左右.

表2 不同用量的QD-4對不對稱Baylis-Hil lman反應的影響Table 2 Effects of amounts ofQD-4 on asymmetric Baylis-Hillman reaction

3 結 論

(1)采用廉價的喹尼叮硫酸鹽為原料,合成具有較好不對稱誘導效果的催化劑 QD-4,并經1H-NMR、I R確定結構正確.

(2)在 QD-4的合成中采用質量分數為85%的濃磷酸時收率較高.

(3)用制備的手性催化劑 QD-4催化不對稱 Baylis-Hillman反應,獲得具有左旋的 1,1,1, 3,3,3-六氟異丙基 (R)-3-羥基-3-(對硝基苯基)-2-丙烯酸酯,經1H-NMR確定結構正確.

(4)QD-4催化的不對稱 Baylis-Hillman反應中催化劑 QD-4的最佳用量為對硝基苯甲醛用量的 10%左右.

[1] W ei Yin,Shi M in.Privileged Chiral Catalysts in A symm etric M orita-Baylis-Hillm an/aza-M orita-Baylis-H il lm an Reaction[J].Chinese Science Bulletin,2010,55(17):1699-1711.

[2] Rafel S,L eahy J W.An U nexpected Rate A ccelera-tions Practical Improvem ents in the Baylis-Hillm an Reaction[J].J.O rg.Chem.,1997,62(5):1521-1522.

[3] 李月明,范青華,陳新滋.不對稱有機反應[M].北京:化學工業出版社,2005:316-329.

[4] 蔡覺曉.α-取代膦酸的不對稱合成及水參與的均相 Baylis-Hillm an反應 [D].天津:南開大學, 2002:1-35.

[5] Iw abuchi Y,Hatakeyam a S.Recent Progress in the M orita-Baylis-H illm an Reactions[J].Jouralof Synthetic O rganic Chem istry,Japan,2002,60(1):4 -14.

[6] Barrett A G M,Cook A S,Kam im ura A.A symm etric Baylis-Hillm an Reactions:Catalysis Using a Chiral Pyrrolizidine Base[J].Chem ical Comm unications,1998(22):2533-2534.

[7] Iw abuchi Y,N akataniM,Yokoyam a N,et al.Chiral Am ine-Catalyzed A symm etric Baylis-H illm an Reaction:A Reliable Route to H ighly Enantiom erically Enriched(α-M ethylene-β -hydroxy)esters[J].J. Am.Chem.Soc.,1999,121(43):10219-10220.

Synthesis of ChiralLigand Quinoline Derivatives and TheirApplication to Baylis-Hillman Reaction

YANG Gui-qiu1, L IU Chun-cheng2, CU I Guang-jian2, YU Xiu-lan1, Q IU Xing-hua1

(1.Shenyang U niversity of Chem ical Technology,Shenyang110142,China; 2.Shenyang Sciencreat Chem icals CO.,L TD,Shenyang110021,China)

A kind of effective asymm etric catalyst(3R,8R,9S)-10,11-dihydro-3.9-oxido-6′-hydroxydeoxy cinchonine(QD-4) was prepared utilizing cheap quinidine sulfate as starting m aterials.The structure was confirm ed by1-HNM R and IR.(R)-1,1,1,3,3,3-Hexa fluoropropan-2-yl2-(hydroxy(4-nitrophenyl)m ethyl)acrylate was prepared by asymm etric B aylis-H il lm an reaction of4-nitrobenzaldehyde and 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl acrylate using(3R,8R,9S)-10,11-dihydro-3.9-oxido-6′-hydroxydeoxy cinchonine as catalysis.

quinidine sulfate; asymm etric catalyst QD-4; B aylis-H il lm an reaction

O621.3

A

1004-4639(2010)04-0308-04

2010-04-13

遼寧省教育廳資助項目(2008560);沈陽化工大學博士啟動資金項目(200809)

楊桂秋(1970-),女,遼寧盤錦人,副教授,博士,主要從事藥物及中間體的合成研究.