頭孢菌素類藥物皮膚敏感試驗的探究

韓美芳，魏潤新，宗榮芳，梁 超

(1.江蘇省泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300; 2.南京醫科大學藥學院，江蘇 南京 210029;3.南通大學醫學院，江蘇 南通 226001)

頭孢菌素類抗生素在各醫院無論從數量上還是金額上都占很大份額。我院在臨床使用過程中，不斷有頭孢菌素類藥物致皮疹、瘙癢、潮紅、口唇發紺、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等過敏反應和胃腸道反應的報告，其中有2例為喉頭水腫的嚴重不良反應。不良反應的發生常引發醫療糾紛，會影響醫院正常的工作秩序。醫院管理部門希望能出臺相關措施進行統一管理，以防范醫療糾紛和舉證倒置。為此，筆者就頭孢菌素類藥物的皮膚敏感試驗(以下簡稱皮試)問題查閱文獻、收集資料，并作如下探討。

1 資料與方法

收集頭孢菌素類藥物的說明書，查看說明書中關于皮試的要求;查閱國內外相關書籍中關于頭孢菌素類藥物皮試的要求;以中文檢索詞頭孢菌素、過敏、皮試，檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)1994—2008年文獻，合并重復的索引;采用信函、電話、短信、實地調研等方式，了解省內外一些醫院對頭孢菌素類藥物的皮試情況;收集國內相關學術會議有關頭孢菌素類藥物的課件，特別是有關皮試方面的內容;實地調查，根據江蘇省泰州市人民醫院出臺的安全用藥中關于頭孢菌素做皮試的規定，在門診注射室、輸液室、病區等統計皮試情況。

2 結果

共搜集到泰州市人民醫院使用的20個品種頭孢菌素類藥品說明書21份，常用的品種有頭孢唑林鈉、頭孢尼西鈉、頭孢硫脒、頭孢替安、頭孢西丁鈉、頭孢美唑鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢地秦鈉、頭孢哌酮(頭孢哌酮舒巴坦)、頭孢曲松鈉、頭孢噻肟、頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢米諾鈉等，其中只有頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢米諾鈉、頭孢替安的說明書強調在使用前要做皮試，其他品種只在【禁忌】項說明“對本品和其他頭孢類藥物過敏及青霉素過敏者禁用”或“對頭孢及青霉素過敏性休克或即刻反應史者禁用”，在【注意事項】提示“在使用前必須詳細詢問患者先前是否對本品、其他頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過敏”。

2005年版《中國藥典》無明確規定頭孢菌素類藥物必須做皮試;《美國藥典》(22版)對頭孢菌素類的高聚化合物的雜質進行控制，不需做皮試，建議青霉素過敏性休克患者不使用;我國2005年版《臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應用指導原則》沒有規定必須做皮試，但要求使用前須詳細詢問患者先前是否對頭孢菌素類、青霉素類其他藥物過敏。陳新謙等主編的《新編藥物學》(第15版)、李家泰主編的《臨床藥理學》(第2版)、《藥物臨床信息參考》(美康2008)以及各類藥物手冊中有關頭孢菌素類皮試的內容均和藥品說明書相差無幾。

以“頭孢菌素”為關鍵詞共搜索到論文567篇，在結果中以“皮試”為第二關鍵詞搜到論文19篇，以“過敏”為第二關鍵詞搜到論文34篇;以“皮試”為關鍵詞共搜到論文301篇，在結果中以“頭孢菌素”為第二關鍵詞搜到論文18篇;以“過敏”為關鍵詞搜到論文7 957篇，其中有關頭孢菌素的為567篇，以“皮試”為第三關鍵詞搜到論文19篇;以“頭孢”為關鍵詞共搜到論文4 400篇，其他皮試文獻34篇。合并重復的結果得論文34篇，散在其他有關論文4篇。具體情況見表1-3。

表1 頭孢菌素類藥物致過敏的論文分布

表2 頭孢菌素類藥物皮試的論文觀點

表3 文獻地區分布

表1中，護理類雜志包括《護理學雜志》《現代護理》《護士進修雜志》等，藥學類雜志包括《中國醫院藥學雜志》《中國藥房》《藥物流行病學雜志》《藥學服務與研究》等，醫學類雜志包括各醫科大學學報、《現代中西醫結合雜志》、省級醫藥雜志，但核心期刊極少。

江蘇省內部分醫院調查情況見表4。

表4 江蘇省部分醫院頭孢菌素類藥物皮試情況

北京天壇醫院藥劑科主任趙志剛教授曾在2008年北京藥學會抗生素專業委員會主辦的“頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇”上公布了對國內部分醫院的調查結果，在所調查的30家醫院中，17家醫院有頭孢類抗菌藥物使用皮膚過敏試驗管理的相關規定，其中56.20%的醫院規定所有的頭孢類抗菌藥物都做皮試，用原藥做皮試的占71.20%，對部分品種做皮試的占28.80%。

實地調查泰州人民醫院，其規定為頭孢噻利、頭孢甲肟、頭孢米諾鈉、頭孢替安以原藥做皮試，其他的統一用頭孢唑林做皮試。皮試液質量濃度均為500 μg/mL，每次注射0.1 mL，結果判斷以15 min后紅腫超過1 cm為陽性。在輸液室共統計到皮試752例，其中陽性7.98%，詳見表5。

表5 泰州人民醫院752例皮試結果[例(%)]

2009年1月至2009年5月，門診輸液室共報告7例患者用頭孢唑林做皮試結果為陰性而使用頭孢曲松鈉出現不良反應。患者年齡2～10歲，給藥方式都為靜脈滴注，不良反應發生時間多在用藥后1～10 min左右，不良反應癥狀有皮疹、瘙癢、潮紅、口唇發紺、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，其中2例有嚴重不良反應喉頭水腫的表現癥狀。

3 分析

從上述調查結果可以看出，目前我國在對待頭孢菌素皮試問題上存在不同意見，各家醫院的管理不盡相同，大致為5種情況:1)認為頭孢菌素過敏反應發生率低，不做皮試;2)全部頭孢類藥物均要求進行皮試，認為青霉素與頭孢菌素有交叉過敏反應，故以青霉素皮試液代替頭孢菌素皮試;3)全部頭孢類藥物均要求進行皮試，認為頭孢菌素之間有交叉過敏反應，以一種頭孢菌素皮試液替代所有頭孢菌素做皮試常以頭孢唑林替代;4)用擬用的頭孢菌素皮試液皮試;5)只針對部分頭孢類藥物品種做皮試。從我省來看，蘇南地區基本不做皮試，只有對青霉素過敏者，權衡利弊有必要用頭孢菌素的情況下才進行皮試。蘇北一帶基本要求做皮試。從全國來看，要求做皮試的有二級醫院也有三甲醫院，不作統一要求的主要以三級醫院為主。彭建梅等[1]調查37所大型醫院和33所鄉鎮醫院，在7所大型醫院(2所三級甲等醫院)中，2所醫院要求注射前做皮試(1所三級甲等醫院)，其余5所大型醫院均無皮試要求，而鎮醫院均不要求做皮試。

頭孢類抗菌藥物需做皮試的依據:1)藥品說明書是國家食品藥品監督管理局批準備案的具有法律效力的文書，是臨床用藥的基本依據。目前藥品說明書在【禁忌】項和【注意事項】有如下提示:“對本品和其他頭孢類藥物過敏及青霉素過敏者禁用”，“對頭孢及青霉素過敏性休克或即刻反應史者禁用”，“在使用前必須詳細詢問患者先前是否對本品、其他頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過敏史”等。這對首次需用此藥或不知道是否使用過頭孢菌素類藥物的患者來說，醫務人員無法判斷其是否對此過敏。進行皮試，不失為保證醫療安全和自我保護的重要手段。2)眾多研究[2-3]結果顯示，頭孢菌素致過敏的發生與制劑中存在的高分子聚合物雜質有關，控制產品中高聚物的含量可以減少過敏的發生[4-5]，但我國藥典沒有將高分子聚合物作為質控指標。3)眾多進行頭孢菌素皮試實踐的單位證實[6-8]，進行皮試可以有效遏制過敏反應的發生，有臨床應用和推廣價值。

頭孢類抗菌藥物不需皮試的理由:1)國內衛生行政部門從未下達過頭孢菌素類藥物使用前需做皮試的文件;2)權威的《中國藥典》無明確規定頭孢菌素類藥物必須做皮試，國家藥典委員會編的《臨床用藥須知》和《抗菌藥物臨床應用指導原則》沒有規定必須做皮試;3)頭孢類抗菌藥物過敏反應的半抗原-主要決定簇與次要決定簇尚不明確，皮試藥物、皮試濃度、皮試方法、標準判斷尚未定型統一，皮試出現的假陽性率和假陰性率高，有部分皮試陰性病例仍出現了過敏性休克[9]，因此結果不完全可靠，皮試預測價值意義不大。如日本化學療法協會擬向厚生省提議取消某些藥品要作皮試的規定，這主要是基于假陰性結果往往使醫護人員麻痹大意[10]。

4 建議

首先，安全使用頭孢類抗菌藥物不單是醫療部門的責任，也是衛生行政主管部門以及藥品監督部門和生產企業的責任。作為醫療部門，過敏反應的發生不是醫務人員的責任，但發生后處理不當或沒有相應的救治措施，醫院則要面臨一定的法律風險。因此，醫師處方前應根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患病嚴重程度等，綜合考慮恰當地選用藥品，并決定是否進行皮試;藥學人員應加強處方審核，說明書有明確要求的，應在皮試陰性后才能發藥;護理人員在給藥后0.5～1 h內，對首次使用該藥的患者應嚴密觀察，而不管是否進行過皮試，或皮試陰性，因為過敏反應難以預測;作為衛生行政部門，應對目前頭孢類抗菌藥物的應用狀況制訂一個全國或地區標準，明確規定頭孢菌素類藥物用前是否皮試及皮試標準，讓醫療單位和患者有章可循;作為藥品監管部門和生產單位，應提高產品的質控標準，修改現有藥品說明書，明確是否做皮試，或哪些情況必須做。

其次，應從安全用藥的角度考慮問題，不要為做皮試而做皮試。各單位應統一規定、統一管理，最好由醫院藥事委員會或藥品治療和安全委員會統一規定。從目前情況看，藥品說明書沒有明確要求的，做與不做均可行。但如果藥品說明書明文規定使用前需做皮試則必須做。某些單位規定必須做皮試，但出于降低成本考慮，就統一用頭孢唑林做，筆者認為不妥，因引發頭孢菌素類藥物過敏反應的半抗原-主要決定簇與次要決定簇尚不明確[11]。頭孢菌素引發過敏的機制除藥物本身的結構外，還與生產過程中混入的雜質蛋白及聚合物有關，因此不同品種、不同規格以及不同廠家生產的頭孢菌素類藥物的致敏性可能也不完全相同[12-13]。我院7例頭孢唑林皮試結果為陰性的患者使用頭孢曲松鈉出現不良反應，說明如果規定了進行頭孢類抗菌藥物的皮試，必須使用原藥新鮮配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類抗菌藥物的皮試。

再次，有關頭孢菌素類藥物皮試的配制、判斷標準。從收集到的資料及泰州市人民醫院的實踐來看，雖然目前皮試液的濃度不盡統一，但70%以上的單位使用500 μg/mL的質量濃度，筆者認為這個質量濃度比較恰當。皮試液的品種應使用所用品種進行新鮮配制。皮試方法:取皮試液0.1 mL注入前臂掌側下段皮內，10～20 min后觀察，局部紅腫直徑在1 cm以上者為陽性，若出現可疑情況，則用生理鹽水0.1 mL以另一側作平行對照。

《2009年中國病人安全目標》和《2009年美國病人安全目標》都將提高用藥安全性作為主要目標之一。不管各單位最終采取哪些管理措施，但都應既方便工作，又對患者負責。全面評價頭孢菌素類藥物皮試的利與弊、得與失，對于推動安全用藥有積極作用。

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