食蟹猴血液學及血清生化指標日間節律性變化

曾憲成，馬 璟，楊琛懋，姚昳舒，潘 嚴，潘 雯，周 超，姜子睿，潘學營

(上海醫藥工業研究院 國家上海新藥安全評價研究中心，上海 201210)

食蟹猴血液學及血清生化指標日間節律性變化

曾憲成，馬 璟，楊琛懋，姚昳舒，潘 嚴，潘 雯，周 超，姜子睿，潘學營

(上海醫藥工業研究院 國家上海新藥安全評價研究中心，上海 201210)

目的 研究食蟹猴血液學及血清生化指標日間節律性變化，為正確全面評估血液學及血清生化測定結果提供一定的實驗事實依據。方法 在9:30(am)～10:30(am)、12:30(pm)～13:30(pm)、15:30(pm)～16:30(pm)及19:30(pm)～20:30(pm)4個時間段對12只食蟹猴(雌雄各半)采血。采用全自動血細胞分析儀及血液生化分析儀分別測定血液學及血清生化指標。利用高效液相色譜(HPLC)方法分析血漿中皮質醇含量。結果 雌雄食蟹猴下午白細胞數(WBC)及尿素氮(BUN)顯著升高;雌性食蟹猴下午血紅蛋白(HGB)及血細胞壓積(HCT)顯著降低，天門冬氨酸氨基轉換酶(AST)及丙氨酸氨基轉換酶(ALT)活性顯著升高;雄性食蟹猴下午血糖(GLU)及血漿皮質醇顯著降低。結論 雌雄食蟹猴血液學及血清生化部分指標存在明顯的日間節律性。

食蟹猴;血液學;血清生化;皮質醇;日間節律

對動物進行血液學及血清生化檢測是目前藥物藥效及安全評價研究中一種常規方法［1］。部分指標的生理節律性現象已在大鼠(Rattus norvegicus)［1］、小型豬(Sus scrofa)［2］、比格犬(Canis familiaris)［3］、家兔(Oryctolagus cuniculus)［4］、貓頭鷹猴(Aotus trivirgatus griseimembra)［5］、恒河猴(Macaca mulatta)及日本猴(Macaca fuscata)［6］等實驗動物中發現，有關食蟹猴的研究尚未見報道。食蟹猴(Macaca fascicularis)已被廣泛用于藥效及藥物安全評價研究［7－10］。在藥效及藥物安全評價研究中，通常在日間對食蟹猴進行血液采集。因此，本文主要研究食蟹猴血液學及血清生化指標的日間節律性變化，從而為正確全面評估血液學及血清生化測定結果提供一定的實驗事實依據。

1 材料和方法

1.1 主要試劑和儀器

血細胞分析儀稀釋液購自浙江金華鑫科醫藥科技有限公司。血清生化測定試劑來源于日本和光純藥工業株式會社。皮質醇及地塞米松標準品購自美國Sigma公司。色譜純甲醇購自美國Fisher Scientific公司。色譜純乙腈購自德國Merck公司。二氯甲烷、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀及磷酸均為分析純，購自上海國藥集團化學試劑有限公司。

Medonic CA620全自動血細胞分析儀購自瑞典MEDONIC公司。HITACHI 7060型全自動血液生化分析儀購自日本日立公司。Waters高效液相色譜分析儀系統，配有510型泵、717 plus自動進樣器、及486型紫外檢測器，購自美國 Waters公司。ZORBAX Eclipse XDB－C18色譜分析柱(4.6mm×150mm，5 μm)購自美國安捷倫公司。Wondasil C18 I.D.色譜保護柱(4mm×10mm)購自上海安譜科學儀器有限公司。Heraeus Labofuge 400R臺式多用離心機購自基因有限公司。AE240型電子分子天平購自梅特勒－托利多儀器(上海)有限公司。Milli－Q plus超純水儀購自密理博(上海)貿易有限公司。pHST－4 pH計購自上海雷磁儀器廠。MD200－2氮氣吹掃儀購自杭州奧盛儀器有限公司。XW－80C漩渦混合器購自上海醫科大學儀器廠。TG16－W微量高速臺式離心機，購自長沙湘儀離心機儀器有限公司。

1.2 實驗動物

12只食蟹猴，雌雄各半，體重4～6 kg，年齡4～5歲，購自海南金港實驗動物有限公司［SCXK(瓊)2004－0001］。進行本試驗時，上述猴在我動物房至少已飼養一年，且近兩個月內沒有接受任何試驗。動物均被單獨飼養于不銹鋼籠具中(70cm×80cm×90cm)，試驗期間自由攝食和飲水，并輔以清潔水果。動物房溫度維持在18℃～28℃ 相對濕度控制在40%～70%，室內空氣每小時更換15～20次，每次均使用新鮮空氣，光照強度150～300 lx，12 h光照/黑暗循環控制。

1.3 血液采集

所有動物在清醒狀態下，每隔3～4 h采集一次血液，采血部位為左右前肢頭靜脈。第一次采血在9:30(am)～10:30(am)間完成，接下來三次采血時間段依次為12:30(pm)～13:30(pm)、15:30(pm)～16:30(pm)及19:30(pm)～20:30(pm)。每次采血量為1.6～2.0mL，其中0.6～1.0mL分裝于血清用真空采血管中，用于血清生化指標檢測;另1.0mL分裝于EDTA－K2真空采血管中，用于血液學指標及皮質醇測定。

1.4 血液學指標測定

在采血后2 h內，將EDTA－K2真空采血管中血樣置于Medonic CA620全自動血細胞分析儀進行白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血細胞壓積(HCT)、紅細胞平均體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)、紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、血小板計數(PLT)及平均血小板體積(MPV)等血液學指標測定。

1.5 血清生化指標測定

在采血后2 h內，將血清生化管中血樣離心(3500 r/min，4℃，10 min)，將上層血清置于HITACHI 7060型全自動血液生化分析儀進行血清生化12項指標測定。具體指標及相應測定方法如下:天門冬氨酸氨基轉換酶(AST)，紫外速率法(UV－Rate);丙氨酸氨基轉換酶(ALT)，紫外速率法(UV－Rate);堿性磷酸酶(ALP)，酶反應速率法(PNPP);尿素氮(BUN)，尿素酶及谷氨酸脫氫酶(GIDH)法;總蛋白(TP)，雙縮脲法(Biuret);白蛋白(ALB)，溴甲酚綠(BCG)法;血糖(GLU)，己糖激酶及葡 萄糖－6－磷酸脫 氫酶(G－6－PDH)法;總膽紅 素(TBIL)，酶法(Enzyme);總膽固醇(CHOL)，酶比色法(CHOD－PAP 法);肌酐(CREA)，酶法(Enzyme);乳酸脫氫酶(LDH)，紫外速率法(UV－Rate);及肌酸激酶(CK)，紫外速率法(UV－Rate)。

1.6 血漿皮質醇測定

1.6.1 色譜條件:流動相:乙腈 －0.03 mol/L磷酸二氫鉀(30∶70，體積比)，用氫氧化鉀及磷酸將0.03 mol/L磷酸二氫鉀溶液 pH調至6.5;色譜柱:ZORBAX Eclipse XDB－C18 柱(4.6mm×150mm，5 μm)，柱前連接 Wondasil C18 I.D.色譜保護柱(4mm×10mm);檢測波長:254 nm;柱溫:30℃;流速:1.0mL/min;進樣量:100 μL。

1.6.2 血漿樣品預處理:血液學指標測定后，將剩余全血離心(3500 r/min，4℃，10 min)，取上層血漿放置于－70℃冰箱，待測。測定時，取血漿樣品210 μL，加入內標(地塞米松甲醇溶液，5.5 ng/μL)及乙腈－H2O(30∶70)各 20 μL，再加入 2mL 二氯甲烷，30 s渦旋混勻后，4000 r/min離心20 min。將下層有機相依次用0.1 mol/L氫氧化鈉溶液及超純水洗滌，然后4000 r/min離心5 min(20℃)，取下層有機相于空氣流下(25℃)吹干。殘留物以 150 μL乙腈－H2O(30∶70)復溶，16000 r/min離心2 min，吸取上清，進樣100 μL。

1.7 統計學處理

使用SPSS 11.5軟件進行統計處理。采用單因素重復測量方差分析比較采血時間對血液學、血清生化指標及皮質醇含量影響的顯著性;利用LSD法進行組間均值的多重比較。

2 結果

2.1 血液學指標的日間節律性變化

雌雄食蟹猴下午的WBC均顯著高于上午(P＜0.01);雌性食蟹猴HGB及HCT則表現出反相的日間節律性變化(P＜0.05)。其余指標雖然沒有明顯的日間節律性變化，但在某個時間段的測量值卻會出現顯著性變化(P＜0.05)(表1，表2)。

表1 雄性食蟹猴血液學指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.1Diurnal variations in hematological parameters in male cynomolgus monkeys(n=6，±s)

表1 雄性食蟹猴血液學指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.1Diurnal variations in hematological parameters in male cynomolgus monkeys(n=6，±s)

注:與9:30～10:30相比，*P＜0.05，**P＜0.01Note:compared with 9:30～10:30，*P ＜0.05，**P ＜0.01

采血時間30 WBC 109/L 14.3±3.7 17.2±5.8 18.0±4.7** 18.1±3.9項目Item單位Unit Time of day 9:30～10:30 12:30～13:30 15:30～16:30 19:30～20:**RBC 1012/L 5.4±0.4 5.2±0.3* 5.2±0.2 5.4±0.3 HGB g/L 139.3±7.8 132.5±4.5* 134.8±6.0 137.3±7.2 HCT % 43.3±2.2 41.5±1.3* 42.3±1.8 42.7±2.4 MCV fL 79.9±2.6 80.0±2.5 80.6±2.4** 79.2±2.6**MCH pg 25.7±1.0 25.6±1.0 25.7±1.0 25.5±1.1 MCHC g/L 321.7±8.6 319.8±6.5 318.3±6.9* 321.8±6.1 PLT 109/L 278.2±45.0 283.0±47.9 279.8±43.8 283.0±55.5 MPV fL 9.5±0.8 9.5±1.1 9.3±0.9 9.6±0.8

表2 雌性食蟹猴血液學指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.2Diurnal variations in hematological parameters in female cynomolgus monkeys(n=6，±s)

表2 雌性食蟹猴血液學指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.2Diurnal variations in hematological parameters in female cynomolgus monkeys(n=6，±s)

項目Item采血時間30 WBC 109/L 11.6±3.5 14.7±3.7* 14.3±3.3** 15.4±2.4單位Unit Time of day 9:30～10:30 12:30～13:30 15:30～16:30 19:30～20:**9.7±0.7 10.2±0.8 RBC 1012/L 5.2±0.4 5.1±0.4* 5.0±0.5* 5.0±0.4*HGB g/L 127.2±12.1 123.3±12.5* 123.0±14.4* 122.3±11.8**HCT % 40.1±4.1 39.2±4.1* 38.8±4.7* 38.1±3.7**MCV fL 77.1±3.5 77.4±3.6 77.7±3.4 75.7±3.2**MCH pg 24.4±1.2 24.4±1.3 24.7±1.6 24.4±1.4 MCHC g/L 318.5±3.9 315.2±6.1 317.8±8.6 321.3±7.1 PLT 109/L 241.2±47.4 240.7±44.6 235.3±46.6 252.0±49.5 MPV fL 9.7±1.0 10.2±0.8*

2.2 血清生化指標的日間節律性變化

雄性食蟹猴血清BUN下午的測量值顯著高于上午(P＜0.01)，而GLU變化趨勢則剛好相反(P＜0.01)。ALT及AST雖然沒有表現出統計學差異，但是上下午測量均值波動幅度較大。ALP及TBIL測量值在某個時間段會出現顯著性變化(P＜0.05)(表3)。雌性食蟹猴血清 ALT、AST及BUN下午的測量值顯著高于上午(P＜0.05)。GLU及CK測量值會在某個時間段出現顯著性變化(P＜0.05)(表4)。

表3 雄性食蟹猴血清生化指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.3Diurnal variations in biochemical values in male cynomolgus monkeys(n=6，±s)

表3 雄性食蟹猴血清生化指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.3Diurnal variations in biochemical values in male cynomolgus monkeys(n=6，±s)

注:與9:30～10:30相比，*P＜0.05，**P＜0.01Note:compared with 9:30～10:30，*P＜0.05，**P＜0.01

項目Item采血時間30 ALT U/L 32.7±6.7 35.7±6.9 40.2±15.5 48.7±27.5單位Unit Time of day 9:30～10:30 12:30～13:30 15:30～16:30 19:30～20:407.7±235.7 AST U/L 33.5±9.9 61.2±55.4 85.3±112.6 119.7±177.6 ALP U/L 629.8±149.1 614.2±157.7* 614.7±152.5* 621.2±151.9 BUN mmol/L 7.2±1.4 8.7±1.7** 8.9±1.5** 8.8±1.6**CREA μmol/L 69.2±10.2 68.0±8.2 67.7±7.3 65.7±8.2 GLU mmol/L 3.8±0.6 3.3±0.6 2.6±0.4** 2.8±0.9**TBIL μmol/L 3.4±0.5 5.4±0.8* 4.4±1.5 4.8±1.4 CHOL mmol/L 3.3±0.6 3.3±0.6 3.3±0.7 3.3±0.6 TP g/L 82.0±3.2 82.0±2.4 81.3±2.0 83.3±1.5 ALB g/L 43.5±2.2 43.5±2.2 43.7±2.6 44.7±2.9 LDH U/L 325.3±191.9 594.2±442.1 719.0±821.4 934.7±1075.9 CK U/L 199.5±120.9 1664.2±3465.4 344.3±125.7

表4 雌性食蟹猴血清生化指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.4Diurnal variations in biochemical values in female cynomolgus monkeys(n=6，±s)

表4 雌性食蟹猴血清生化指標日間節律變化(n=6，±s)Tab.4Diurnal variations in biochemical values in female cynomolgus monkeys(n=6，±s)

注:與9:30～10:30相比，*P＜0.05，**P＜0.01Note:compared with 9:30～10:30，*P＜0.05，**P＜0.01

項目Item采血時間30 ALT U/L 60.2±28.9 61.5±28.5 62.8±29.0* 66.2±28.1單位Unit Time of day 9:30～10:30 12:30～13:30 15:30～16:30 19:30～20:*AST U/L 38.5±10.5 45.7±10.7* 44.7±12.2* 53.5±14.0**ALP U/L 319.5±63.8 318.3±69.6 320.0±58.8 315.8±50.3 BUN mmol/L 6.0±0.6 7.3±0.9* 7.6±1.8 7.9±1.4*CREA μmol/L 52.2±4.6 50.2±6.6 52.3±7.1 54.0±7.7 GLU mmol/L 3.9±0.6 3.3±0.5 3.8±0.7 5.0±1.4*TBIL μmol/L 4.6±2.2 5.6±1.6 4.3±2.0 4.8±1.4 CHOL mmol/L 3.3±0.7 3.3±0.8 3.3±0.6 3.2±0.6 TP g/L 83.5±4.7 84.5±6.0 83.2±4.6 83.0±5.4 ALB g/L 39.7±3.4 40.3±3.7 40.5±4.5 40.2±3.9 LDH U/L 385.0±74.3 389.7±62.2 361.7±73.3 458.0±79.5 CK U/L 165.0±75.7 320.2±222.0* 350.5±291.8 446.7±316.6*

2.3 血漿皮質醇日間節律性變化

皮質醇測定不受其它內源性物質及內標(地塞米松)干擾(圖1)。血漿皮質醇在20～1280 ng/mL范圍內線性關系良好，相關系數大于0.999，準確度絕對值不大于15.0%。由20、160及640 ng/mL三個濃度計算的日內及日間精密度均不大于6.2%。上述三個濃度的提取回收率(76.5±2.4)%、(79.0±1.3)%及(88.0±1.0)%，內標提取回收率(95.8±2.4)%。血漿皮質醇下午測定值顯著低于上午(P＜0.05)，且呈逐漸下降趨勢(圖2)。在19:30～20:30采集血漿中，有2只食蟹猴皮質醇含量低于20 ng/mL，為了便于統計故將它們的含量記為20 ng/mL。

圖1 皮質醇標準品及血漿樣品色譜圖Fig.1 Chromatograms of cortisol standard and plasma sample

圖2 6只雄性食蟹猴血漿皮質醇含量日間節律變化Fig.2 Diurnal variations of plasma cortisol level in six male cynomolgus monkeys.

3 討論

Pocock等［11］研究了 7685例英國中年男子血液學及血清生化25項指標的日間節律性變化，WBC及BUN下午的測量值高于上午，而 HGB及HCT則剛好相反。在本次研究中，雌雄食蟹猴也表現出類似的變化規律。但是，Terao等［6］在恒河猴及日本猴中沒有觀察到WBC顯著的生理節律性變化。雖然本文雄性食蟹猴ALT及AST各個時間段的測量值無顯著性差異，但其日間節律變化不應被忽視，因為6只雄猴中有5只均表現出下午測量值高于上午。上述統計上的無顯著性可能與個體測量值間變異較大有關，因為較大的組內變異將影響組間差異的比較［12］。血液學及血清生化測定在新藥安全評價研究中發揮著重要作用。非人靈長類實驗動物臨床化學數據已被證明與動物種屬［13］及飼養環境［14，15］有關。本研究的結果表明，食蟹猴血液學及血清生化指標測定值還與采血時間有關。因此，在進行食蟹猴臨床化學測定時，應該保證血液樣品采集時間的一致性，否則在解釋臨床化學數據時應該充分考慮采血時間對結果的影響。

研究動物血液學及血清生化的生理節律性現象必然要多次采血。目前，多采用靜脈插管技術進行多次連續采血以消除動物保定時的應激反應［2，6］。但是上述實驗設計需要較長的試驗周期和更為周到的飼養管理，因為動物需要一段時間的術前適應期和術后恢復期以及術后和實驗過程的監護管理等［6，16］。動物在清醒狀態下保定采血必將受到不同程度的應激刺激［16］，而應激可能會擾亂動物的生理節律［17，18］。但是如果對動物進行一定時期的訓練使其適應采血操作，并且優化采血條件比如動物不移出籠具，縮短采血時間及動物熟識人員采血，可以消除采血過程中的應激［16，19］。本試驗所采用的食蟹猴在本單位至少飼養了一年，在日常健康檢查及藥物安全評價試驗中接受過數次采血操作，并且本試驗的血液樣本由專門負責其飼養管理的人員采集，采血時動物并不移出飼養籠具。因此，本文的采血操作對動物的應激較小。本研究中，血漿皮質醇水平呈現逐漸下降的趨勢，一方面進一步證明了非人靈長類動物血漿皮質醇具有生理節律性［20，21］，另一方面也表明采血并沒有對動物造成應激。

綜上所述，雌雄食蟹猴血液學及血清生化部分指標存在明顯的日間節律性。我們在試驗設計及結果分析時必須全面考慮取樣時間對上述測定結果的影響。

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Diurnal Variations of Hematological and Biochemical Parameters in Cynomolgus Monkeys(Macaca fascicularis)

ZENG Xian－cheng，MA Jing，YANG Chen－mao，YAO Yi－shu，PAN Yan，PAN Wen，ZHOU Chao，JIANG Zi－rui，PAN Xue－ying
(National Shanghai Center for Drug Safety Evaluation and Research＆Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 201210，China)

Objective To investigate the diurnal variations of hematological and biochemical parameters in cynomolgus monkeys.Methods The blood samples were collected in 12 cynomolgus monkeys(6 of each sex)at 9:30(am)～10:30(am)，12:30(pm)～13:30(pm)，15:30(pm)～16:30(pm)and 19:30(pm)～20:30(pm).The hematological and biochemical parameters were determined with automated hematological and biochemical analyzers respectively.The plasma cortisol levels were determined by high－performance liquid chromatography(HPLC).Results White blood count(WBC)and blood urea nitrogen(BUN)increased significantly in the afternoon in male and female monkeys.Hemoglobin(HGB)and hematocrit(HCT)markedly reduced in the afternoon in female monkeys.The activities of asparate aminotransferase(AST)and alanine aminotransferase(ALT)significantly increase in the afternnon in female monkeys.The serum glucose and plasma cortisol reduced significantly in the afternoon in male monkeys.Conclusions Parts of the hematological and biochemical parameters show obvious diurnal variation in male and female cynomolgus monkeys.

Cynomolgus monkey;Hematology;Serum biochemistry;Cortisol;Diurnal variation

Q461;R331

A

1671－7856(2010)06－0043－06

2010－01－21

創新藥物重大專項 (2008ZX0935－006)。

曾憲成(1981－)，男，博士生，研究方向:分子毒理學。

馬璟，女，醫學博士，研究員，碩士生導師，研究方向:分子藥理及毒理學。E－mail:jma@ncdser.com