磁化傳遞成像及其在精神疾病中的研究現狀

張體江 綜述，龔啟勇 審校

磁化傳遞(magnetization transfer，MT)是一種選擇性的組織信號抑制技術，磁化轉移成像(magnetization transfer imaging，MTI)是利用物理方法而不是化學方法來增加組織間的對比度，最初由Wollfo和Balaben在1989年提出[1]，此后廣泛應用于中樞神經系統、骨骼、心臟、肝臟等。在MR成像過程中通過MT技術可以有目的地增加圖像對比、獲得更多的組織結構信息,大量研究表明其對微觀病變的顯示較常規MRI敏感。本文就磁化傳遞成像的技術原理及其在精神疾病中的研究進展進行綜述。

1 MTI的基本原理及主要用途

1.1 基本原理

人體組織水分子存在兩種不同狀態，即自由運動的水分子(自由池)和與大分子蛋白質結合的水分子(結合池)，結合池的T2信號很短(小于1 ms)，常規MRI采集不到信號。由于結合水的進動頻率較寬，跨越自由水中心頻率±2000 Hz。因此，在常規射頻脈沖之前，使用偏離自由水共振中心頻率的脈沖(一般為1200 Hz)，使組織中結合水被激發而飽和，自由水幾乎不受影響,但結合水與自由水中的質子始終不停地進行快速的化學交換，處于動態平衡狀態，導致部分自由水被飽和，相應組織信號強度下降,這種結合水把飽和的磁化狀態傳遞給自由水的過程稱為磁化傳遞或磁化轉移[2]。

1.2 主要用途

磁化傳遞技術是一種較新的且在各種場強磁共振掃描儀上均可使用MR技術,在臨床上的用途主要分兩類:增大對比度及提供組織特征[2]，后者通過磁化傳遞率(magnetization transfer ratio，MTR)對組織信息進行定量評價，由下列公式計算：

其中M0代表未使用飽和脈沖序列時興趣區的信號值，Ms代表使用飽和脈沖成像時興趣區的信號值[3]。

(1)增大對比度 MTI增大組織對比度的理論基礎是偏共振飽和脈沖能抑制組織的信號強度，由于不同組織具有不同的MT效應，其信號受抑制程度不一致，從而導致不同組織間的圖像對比增加。MTI增大對比度的主要臨床應用有：①時間飛越法磁共振血管成像(time of flow magnetic resonance angiography，TOF-MRA)：由于血管內血液是半固體，磁化傳遞率低，且新流入層面的血液受到的偏共振飽和較周圍組織小，利用MT技術可以更好地抑制周圍靜止組織的信號，因而增加了流動血液與靜止組織的對比，使小血管能清晰顯示。袁越等[4]利用磁化傳遞對比(MTC) TOF-MRA研究發現其對小血管顯示及小的動脈瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤的顯示較3D-TOF和3D-PC-MRA優越。林祺等[5]對腦腫瘤行MT-MRA研究，發現其可清楚地顯示“腫瘤染色”與鄰近血管或病理血管的不同視角三維空間關系，臨床醫師據此對8例鞍區和鞍旁腫瘤有效選擇了治療方式(5例腫瘤部分手術切除, 3例作?刀治療)，減少了并發癥的發生。②用于增強掃描：MRI增強掃描的原理是對比劑(Gd-DTPA)使組織的T1值縮短，且其短T1效應只作用于自由水，與MT技術對組織信號的抑制無關，而MT技術降低了周圍組織的信號強度，因而增加了被強化組織與周圍組織的對比，對腦轉移瘤的顯示率明顯提高，尤其是腦內小的轉移瘤。苗英等[6]對肺癌腦轉移研究發現，采用T1WI對比增強MT技術的圖像對比噪聲比(C/Ns)較常規增強C/Ns值高，T1WI增強MT技術比常規增強能顯示更多的轉移灶數目。

(2)提供組織特征 研究表明MTR依賴于大分子物質的生物化學與生物物理特性以及大分子的含量，不同組織具有不同的MTR，通過對組織的磁化傳遞半定量或定量分析，可以間接反映組織中大分子蛋白含量的變化，了解生物組織特性。目前MTR分析方法有[7]：①感興趣區法(ROI)：可用于單發病灶及常規MRI表現正常的灰白質測量。②平均MTR分析法：以T2WI或T1WI上的可見病灶平均MTR為基礎，了解病變組織受損的嚴重程度。③MTR畫線法：MTR值疊加到MR圖像上，可以顯示MTR圖所不能顯示的微小病變邊界。④直方圖法：最常用的參數有直方圖的峰高、峰的位置及平均MTR。⑤基于體素的全腦分析法：利用標準化的解剖空間和逐體素分析，允許研究者在不知道病變分布情況下進行全腦分析，受觀察者影響較小，能從宏觀和微觀兩個方面對全腦或某個特殊部位分析病變情況。

2 MTI在精神疾病中的應用

隨著影像技術的發展，研究發現精神疾病存在腦形態結構異常。結構影像學研究主要集中在腦皮質的研究，認為皮質萎縮在精神疾病中有重要作用。近年來研究認為精神疾病也存在著白質的異常，而研究白質改變的主要影像技術(尤其是白質微觀變化)是擴散張量成像(DTI)和MTI，DTI技術中最常用的指標—各向異性分數(FA)反映的是白質微觀結構的方向性，即白質完整性的程度。MTI檢查常用指標MTR則反映的是白質髓鞘化程度和軸突密度[8-10]，灰質和皮層下核MTR則反映的是神經元數量、大小的變化以及組成細胞膜蛋白質和磷脂的變化。盡管MTI在精神疾病中的研究不多，但已有文獻表明其對精神疾病的病理生理機制研究及微觀神經病理變化的探測具有重要作用，現總結如下：

2.1 精神分裂癥

精神分裂癥(schizophrenia)是一種嚴重影響人類健康主要的精神疾病之一,其人群發病率大約1%，常常給社會及家庭造成很大的經濟負擔。但其確切的病因及發病機制仍不清楚。自Smith等[11]首次用MRI對精神分裂癥進行研究以來，基于MRI無創、無輻射及軟組織分辨率高等特點，能活體清楚顯示腦灰質輪廓，20多年來，為精神分裂癥腦結構異常提供了令人注目的證據，常見腦結構異常有：側腦室及第三腦室擴大，內側顳葉、顳上回體積縮小及額葉異常[12]。然而，常規MRI不能檢出早期精神分裂癥患者的微觀變化。作為結構影像學(常規MRI、高分辨3D-T1WI及DTI)的補充手段，研究顯示MTI對腦微觀神經病理變化較敏感。自2000年[13]首次用MTI研究精神分裂癥中以來， 其在精神分裂癥的研究逐漸增多，不僅能探測其白質變化，還可檢出精神分裂癥患者腦灰質的異常。Foong等[13]用ROI方法研究發現精神分裂癥患者雙側顳葉白質MTR下降(P＜0.001)，患者左、右額葉MTR值存在相關性，提示半球間的連接可能存在微觀差異，認為顳葉微觀變化可能與髓鞘和軸突異常有關。隨后，研究小組[14]用基于體素的MTR分析法研究發現精神分裂癥患者在無體積縮小時，額葉和顳葉腦區皮質MTR彌漫性下降，且雙側頂枕葉皮質及胼胝體膝部的MTR下降與精神分裂癥患者的陰性癥狀相關。另有研究者[15]結合容積MRI和MTI用基于體素的全腦分析法研究發現，即使體積分析沒有發現異常，MTI也揭示患者雙側前額中回皮質、島葉及聯合白質纖維束的MTR下降，認為精神分裂癥患者病初即存在不能用腦萎縮解釋的灰、白質異常。其研究小組進一步研究，發現平滑追蹤異常精神分裂癥患者主要與右側前額葉皮質MTR下降有關，反掃視異常患者與右內側額上回皮質體積有關而與MTR值無關，揭示了精神分裂癥患者的眼動異常與特定部位的腦結構異常有關[16]。最近，Price等[17]研究發現組間存在體積差異的腦區其MTR值更低，表明兩者的變化存在相關性，MTI揭示額顳區異常(表明軸突和髓鞘變化)比常規MRI探測的范圍更大。

Kubicki等[18]聯合應用DTI和MTI研究了21例慢性精神分裂癥，發現兩種檢查技術揭示的異常腦區有相同的，如穹窿、胼胝體FA值和MTR均降低，也有不同的腦區，MTI沒有發現扣帶束、弓狀束異常，而DTI發現其FA值降低。另外，精神分裂癥患者右側扣帶束后部MTR下降而FA值無變化。有趣的是，最近Mandl等[19]用基于纖維束的ROI方法研究了精神分裂癥患者胼胝體膝部及雙側鉤束FA值和MTR值變化，發現兩組間FA值無差異，而精神分裂癥組右側鉤束的MTR較正常對照升高，認為右側鉤束MTR升高的原因或許有其特殊的生理意義：①反映右側鉤束髓鞘化程度增高，提示右側額葉與顳葉功能連接增加，從而導致信息傳遞較快；②鉤束的MTR升高或許是對左側鉤束功能破壞的補償，因有研究報道精神分裂癥患者左側鉤束FA值降低；③T1弛豫時間的延長也可能是其MTR升高的原因。上述兩篇聯合應用DTI和MTI技術對精神分裂癥的研究結果表明，作為兩種對腦白質微觀神經病理變化探測較敏感的技術(DTI及MTI)，對腦白質微觀變化的顯示互為補充，兩者的聯合應用有助于更好地理解精神分裂癥的病理變化。Kalusa等[20]研究也提示多種MRI方法的聯合應用對精神分裂癥患者特定腦區活體微觀變化檢測提供了一種新的觀點，作者用3種方法(定量MTI、DTI和高分辨率3D-MRI)對比研究發現3D MRI容積法顯示患者組杏仁體原始體積縮小，DTI研究發現患者者杏仁體FA降低，定量磁化傳遞成像像(qMTI)結合池T2時間或自由池的T1時間有組間差異。

2.2 抑郁癥(depression)

抑郁癥作為一種主要的精神疾病，被認為是世界范圍內帶病生存致殘的主要原因之一，隨著社會的發展，人類生存壓力的增加，其發病率呈逐年增加趨勢，嚴重影響人類健康，造成社會和經濟問題日益嚴重，最近的一項流行病學調查發現，抑郁癥的每月總患病率達6%[21]。盡管關于抑郁癥的發病機制已有大量研究，但其確切的發病原因及病理生理機制仍不清楚。傳統神經生物學集中認為是單胺類神經遞質水平降低所致，最近有研究者[22]認為抑郁癥可能由遺傳因素的累積影響、兒童期的負性事件以及當前或近期的生活壓力引起。神經解剖學觀點認為與邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦環路異常有關[23]，盡管目前的結果存在不一致，但許多結構MRI研究也表明抑郁癥存在邊緣葉和皮層結構異常。有趣的是，杏仁體體積在病程進展中是動態變化的，抑郁早期表現為杏仁體體積增大[24]，晚期表現為體積縮小[25]。結構影像報道結果的不一致或許由于樣本的差異、研究方法的不同以及干預措施等引起，當然也可能部分研究的樣本本身沒有大體形態結構的異常所致。基于此，有研究者用MTI對抑郁癥進行了研究，但主要集中在老年性抑郁癥。Wychoff等[26]研究發現白質MTR與mI/Cr、MTR與(NAA+NAAG)/Cr存在相關性，而灰質或白質MTR與NAA/Cr、Cho/Cr之間無相關性，認為白質大分子蛋白池MTR下降與mI及NAA含量有關，或許提示老年性重性抑郁(MDD)患者的病理生理變化。Kumar等[27]用MTR研究了老年性MDD患者表現正常的白質和皮層下核(包括尾狀核、殼核、胼胝體壓部及膝部、額枕葉白質)，結果發現在常規MRI檢查陰性情況下，MTI發現胼胝體膝部和壓部、右側尾狀核、殼核和枕葉白質MTR值下降，這些變化為情緒障礙患者神經元連接提供重要生物學基礎，也提示其在老年性抑郁癥病理生理中的作用。研究者[28]同時還對比研究了2型糖尿病伴重性抑郁癥(MDD)、不伴重性抑郁和正常對照組，結果發現伴MDD組患者雙側尾狀核頭部MTR降低，而不伴MDD組MTR在伴MDD組糖尿病和正常對照組之間，此研究提示皮層下結構(尾狀核)對2型糖尿病患者的抑郁癥狀具有生理學意義。Gunning-Dixon等[29]研究發現老年MDD患者左側半球額葉-紋狀體和邊緣區多個腦區MTR降低，包括左側豆狀核外側白質、背外側前額葉、背側前扣帶等腦區，表明老年MDD存在額葉紋狀體及邊緣區髓鞘完整性降低，進一步支持了抑郁癥邊緣葉-紋狀體環路異常的神經解剖觀點，從而為DTI研究所提示的白質纖維束完整性改變提供了補充信息。

以往對抑郁癥的研究表明結構MRI能用來對罹患老年人抑郁腦異常進行定性和定量，以及預測其治療反應。但Hoptman等[30]在一篇綜述中評價了各種MRI檢查方法作用及其局限性，包括形態學方法、DTI、MTI、T2弛豫及磁共振波譜(MRS)，認為有效的聯合應用多種方法能增加神經影像獲得的知識和從概念上提高對老年性抑郁癥的認識。最近，四川大學華西醫院研究小組對比研究了一組難治性抑郁癥(treatment-refractory depression，TRD)患者的MTR和基于體素形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)變化，VBM是一種能夠客觀、敏感地發現腦結構，特別是腦灰質結構(體積或密度)改變的自動化全腦分析方法。結果發現TRD組在VBM無任何腦灰、白質體積及密度變化時，MTI技術發現TRD患者右側半球前扣帶、島葉、尾狀核尾部和杏仁體-海馬旁回區MTR降低，相關分析揭示雙側顳下回MTR與抑郁評分呈負相關，左側額葉白質MTR與病程呈負相關，表明MTI技術能較早且敏感地發現無確切腦形態學異常TRD患者的腦微觀神經病理變化[31]。

2.3 雙相情感障礙(bipolar disorder，BP)

傳統認為雙相情感障礙是一種兩次發作間可以完全恢復的復發性疾病，沒有神經病理學異常變化。最近認識到多數雙相情感障礙預后較差，其認知缺陷是持久的，腦結構、功能及代謝研究提示BP患者扣帶回及前額葉皮質存在異常，從而引起了研究者對BP的神經病理研究興趣，病理及尸檢證實前扣帶膠質細胞及神經元數量、密度及大小減少，但尸檢本身的缺陷為神經影像學研究提供了可能，尤其是早期的病理變化。Bruno等[32]聯合應用MTI和VBM兩種方法研究發現BP組右側扣帶回膝下區及鄰近的白質MTR下降，VBM未發現兩組間灰白質的體積差異。其研究小組[33]進一步探討了雙相情感障礙患者腦結構異常與認知成績之間的關系以及兩種臨床亞型之間的差別，發現BP組發病前與發病時IQ之間的差異與左側顳上回、鉤和海馬旁回的MTR下降有關，BP II型患者病變范圍更廣，同時還發現顳上回白質體積也與IQ不同有關， BP患者額、顳葉異常和IQ下降相關，提示持續的抑郁或許是BPII型的關鍵病理生理因素，或許說明了BP II型是一種發展過程中高危認知異常的臨床類型。

2.4 抽動穢語綜合征(tourette syndrome，TS)

TS是以進行性發展的多部位運動和發聲抽動為特征的抽動障礙，部分患者伴有強迫、攻擊及注意缺陷等行為障礙。研究認為TS的病理生理機制與額葉-紋狀體環路有關。大多數容積MRI研究發現TS患者基底節體積縮小[34]，同時可伴基底節不對稱[35]，但也存在不一致的報道，如Garraux等[36]用VBM研究發現，成人TS患者左側中腦灰質體積增大，而兒童TS患者雙側腹側殼核灰質體積增大，左側海馬旁回體積縮小。大量證據表明TS患者體積的變化受共病、年齡、性別及用藥等因素影響，為排除其相關因素對TS患者腦病理變化的影響，最近，Müller-Vahl等[37]用VBM和MTI技術探討了未用藥且無共病的TS患者，發現TS患者右側內側額回、雙側額下回和右側扣帶回白質MTR降低，抽動的嚴重程度與雙側額上回、左側額下回、右側前扣帶回及雙側頂-顳-枕區相關皮質MTR呈負相關。進一步支持TS患者額葉-紋狀體環路異常，表明額葉聯合相關纖維束的異常導致扣帶與基底節功能的去抑制。

總之，MTI作為一種相對較新的MRI技術，盡管在精神疾病的研究仍不多，但目前的研究結果表明，其不僅對腦白質病變的微觀神經病理變化較常規MRI敏感，而且可用于研究腦灰質的微觀變化，尤其是在探測精神疾病早期的變化已顯示其潛在作用，即使VBM研究未發現灰白質體積變化時，MTI也可揭示其潛在病理改變，可作為結構影像學(DTI、容積MRI及VBM)的有效補充技術。在未來，利用MTI與反映腦代射變化的MRS及腦功能變化的血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)相結合進行研究，將有助于我們更好地探討和理解精神疾病的病理生理機制，為精神疾病的治療和療效監測提供理論依據。

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