家族性煙霧病 1例報告

于海艷, 劉 群, 邢英琦, 陳嘉峰, 孟紅梅

煙霧病(Moyamoya disease,MMD)是以腦血管造影發現雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞,伴腦底異常團塊狀血管為特征的一種慢性腦血管閉塞性疾病;該病血管造影呈煙霧狀,故又稱煙霧病。1955年由日本學者首次報道。本病多為散發,近年有研究表明：遺傳因素在煙霧病的發病過程中起著極其重要的作用,存在多個煙霧病相關基因,約 6%～10%的煙霧病患者呈家族性發病,同卵雙胞胎同時罹患 MMD的概率為 80%,而MMD患者同胞及其后代罹患該病的風險較一般人群分別高42和 34倍[1]。本文介紹 1例家族性 MMD患者。

1 病例資料

例 1：患者,男,30歲。因頭暈伴視物旋轉 5h于2010年5月18日入院。該患者于入院前 5h因情緒激動后出現頭暈伴視物旋轉,呈持續性;伴有惡心、嘔吐 1次,嘔吐為非噴射性,嘔吐物為胃內容物;無頭痛、無肢體活動不靈;無抽搐及尿便失禁;無意識障礙、無吞咽困難及飲水嗆咳。既往患者10歲時因腦出血于上海華山醫院行 DSA檢查診斷為“煙霧病”,行手術治療(具體手術方式不詳)。2006年患者因右側丘腦出血于我院神經外科住院治療,遺留左上肢活動欠靈活。家族史：患者母親(57歲),有高血壓病史,(2010年5月22日在我院行經顱多普勒彩超、頸動脈彩超檢查未見異常);患者女兒(10歲),6歲時曾因“哭鬧時出現右側肢體活動不靈”于我院行腦彩、頸彩考慮煙霧病,后于北京三零七醫院行雙側貼敷術[2](間接血管重建術,具體術式不詳),現已無癥狀。入院查體：血壓 150/90mmHg,心率 90次/分,神清語明,雙瞳孔等大同圓,直徑約 3.0mm,對光反射消失,雙眼球向左右運動自如,伴有水平粗大眼震;雙眼球向上、下運動障礙,口角向右歪斜,四肢肌力 5級,肌張力正常,四肢腱反射對稱引出,深淺感覺檢查未見明顯異常,左上肢指鼻欠穩準。檢查結果：(1)頭部 CT(發病后 4h)：右側丘腦出血破入側腦室及第三、四腦室(見圖1);(2)經顱多普勒彩超(TCD)(2010年5月19日)：雙側大腦中、前動脈可探及多條血管,考慮為新生血管;雙側大腦中動脈血流速度代償性增快;雙側顳淺動脈代償性增快,右側為著,符合煙霧病改變。頸動脈彩超：雙側頸內動脈管徑細,右側為著(結合病史和TCD檢查,考慮煙霧病后繼發性改變)TCD所見考慮右側為搭橋術后改變。(3)磁共振腦血管成像(MRA)(2010年5月21日)：雙側頸內動脈顱內段、大腦前、中動脈、右側大腦后動脈重度狹窄;右側椎動脈改變,考慮先天變異;左側基底節、放射冠區異常血管影,考慮 Moyamoya病可能性大(見圖2、圖3)。綜合患者頭部MRA：雙側頸內動脈末端閉塞,右側大腦中動脈及大腦前動脈完全閉塞未顯影;左側頸內動脈、大腦后動脈末端閉塞,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管;結合經顱多普勒彩超檢查考慮：患者 10歲時行手術,術式為右側顳淺動脈與大腦中動脈搭橋術,術后血管已閉。后于5月26日復查頭部CT：右側丘腦出血,三、四腦室及側腦室內血已吸收完全,于2010年5月31日好轉出院。

例 2：患者女兒(后代僅此一女),10歲。2007年因“哭鬧時右側肢體活動不靈”于我院行經顱多普勒彩超及頸動脈彩超(2007年1月29日)考慮煙霧病,后繼續行磁共振腦血管成像(MRA)(2007年1月31日)：雙側頸內動脈起始部與雙側大腦前、中動脈交界處血管狹窄、中斷,雙側大腦后動脈間血管紊亂,考慮為新生血管(見圖4)。已于 2009年于北京三零七醫院行雙側貼敷術(具體術式不詳)現已無癥狀

2 討 論

查閱相關文獻,煙霧病主要病變為 Willis環的主要分支(包括雙側頸內動脈末端)嚴重狹窄或閉塞。其病理改變為血管內膜明顯增厚、內彈力層彎曲、間質萎縮變薄、血管壁上出現附壁血栓及脂質沉積現象。本病有兩個發病年齡高峰：4～10歲、40歲左右。現將煙霧病分為 4型：短暫性腦缺血發作(TIA)型、腦梗死型、癲癇型和出血型。95%兒童以腦缺血為主要表現[3],成人以腦出血為主要表現。出血原因與畸形血管的玻璃樣變性、血管壁纖維壞死、局部血管壁薄弱、粟粒性微小動脈瘤及血液動力學改變所導致的畸形血管內壓力增高、負荷加大有關。因成人煙霧病多以雙側頸內動脈虹吸部及大腦前動脈、大腦中動脈起始部嚴重狹窄或閉塞,伴腦底異常團塊狀血管為特征,故出血多累及頸內及大腦前中動脈供血區多見。

MRA可顯示煙霧病受累血管病變程度及側支循環情況,具有不需造影劑、無創傷的優點,但由于MRA利用血液快速流動成像,在血管狹窄部位易出現信號丟失,故易將血管狹窄誤認為閉塞,且對繼發形成的微小動脈瘤顯示效果較差;DSA檢查可準確顯示病變血管、異常血管網、側枝循環情況及有關的動靜脈細節,并以此將煙霧病分成 6期,為血管重建手術提供準確依據,至今 DSA仍作為診斷腦血管病變的金標準[4]。

圖1 患者頭部 CT(發病后 4h)：右側丘腦出血并破入側腦室及第三、四腦室;圖2 雙側頸內動脈末端閉塞,右側大腦中動脈及大腦前動脈完全閉塞未顯影;左側頸內動脈、大腦后動脈末端閉塞,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管

圖3 椎基底動脈末端及左側大腦后動脈嚴重狹窄,末支血管嚴重增生形成煙霧狀血管影;右側大腦后動脈完全閉塞未顯影

圖4 雙側頸內動脈起始部與雙側大腦前、中動脈交界處血管狹窄、中斷,雙側大腦后動脈間血管紊亂,考慮為新生血管

本病日本多見,其發病可能與遺傳和環境因素有關,約6%～10%的病例呈家族性發病,其遺傳模式為多基因遺傳。與散發 MMD相比,家族性MMD患者中女性更多見,其發病年齡更低。國外學者已通過全基因組掃描定位研究定位了部分基因：人類染色體第 3p、6q和 17q位點及 8q23和 12p12位點均存在該病的遺傳連鎖現象;其中 3p 24.2-26、8q23基因位點與家族性MMD顯著相關;而 12p12基因位點可能與家族性MMD相關。

2006年韓國學者 Kang等[5]提出：血管損傷后人體修復程序激活,平滑肌細胞向受損血管遷移并對其增生修復是煙霧病發病的重要原因;而在修復過程中最重要的兩個關鍵酶是金屬蛋白酶(MMP)[6]和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP),二者作用失衡致平滑肌細胞過度增生、血管內膜增厚,煙霧病發生。進一步比照基因定位圖譜后發現：LTIMP4及TIMP2所在的基因位點分別與家族性 MMD 3p24.2-26及 17q25基因位點存在部分重合,這更證明家族性煙霧病存在相關基因位點,且為多基因遺傳;最終對其行單核苷酸多態性標記基因組掃描研究后 Kang等認為：TIMP2基因啟動子 418位點的G/C雜合子可能即是家族性煙霧病的易感基因。

該患者兩次腦出血均為右側丘腦出血,結合患者癥狀、體征及輔助檢查結果,考慮為右側丘腦穿通動脈(為大腦后動脈屬支)出血,其女兒頭部MRA示雙側大腦后動脈間異常血管網(見圖4);像該組累及后循環系統的煙霧病病例少見。綜上,該例患者其女兒煙霧病已診斷明確并已行手術治療,表明該組病例為家族性 MMD。

家族性煙霧病是一種多基因遺傳病,其易感基因尚未明確定位,因此,全面深入研究并準確定位家族性煙霧病所有相關基因,明確家族性 MMD的病因、發病機制及遺傳學特征,以指導臨床預防及治療工作,是今后我們的研究重點。

[1]張正善,段 煉.家族性煙霧病相關基因的研究進展[J].中國微侵襲神經外科雜志,2008,13(1)：43-44.

[2]張 戈,馬廉亭.煙霧病的外科治療進展[J].實用醫院臨床雜志,2009,6(4)：1-2.

[3]馬秀偉,陳 軍,張月華,等.兒童煙霧病臨床及影像學特點[J].臨床兒科雜志,2008,26(2)：92-95.

[4]劉 君,于學英,陳亞亮.煙霧病的臨床特征及頭顱 MRA和 DSA分析[J].首都醫科大學學報,2008,29(4)：508-511.

[5]Kang HS,K im SK,Cho BK,etal.Single nucleotide polymorphisms of tissue inhibitor of metalloproteinase genes in familial moyamoya disease[J].Neurosurgery,2006,58(6)：1074-1080.

[6]許宏偉,楊期東,劉曉英,等.MMP-2/9與腦出血后腦水腫的關系探討[J].中風與神經疾病雜志,2004,21(4)：295-297.