體外循環(huán)下先天性心臟病術(shù)后持續(xù)輸注魚精蛋白對肝素反跳的影響

孫瑞強，薛玉良

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津 300070；2.泰達國際心血管病醫(yī)院）

魚精蛋白用于中和體外循環(huán)過程中肝素的抗凝作用效果確切，一次劑量的魚精蛋白在體外循環(huán)結(jié)束后中和肝素能夠使凝血時間很快恢復正常，但是有相當一部分病人在術(shù)后早期凝血時間再次延長，可能使出血量增加。肝素反跳，也就是足量魚精蛋白中和完畢后抗凝現(xiàn)象再次出現(xiàn)，被認為是其原因之一[1]。而ACT被認為是監(jiān)測肝素抗凝效果的金標準[2]，因此本研究采用ACT作為監(jiān)測術(shù)后肝素反跳的指標,旨在觀察術(shù)后持續(xù)給予小劑量的魚精蛋白能否對抗肝素反跳導致的凝血功能異常，以減少出血和輸血用量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年7月～10月期間血常規(guī)、出凝血時間和肝腎功能正常，家族中無血液病史、術(shù)前未用過抗凝及抗血小板藥物，體重大于10 kg的非紫紺型先天性心臟病患者60例，隨機分為魚精蛋白輸注組（P組）和對照組（C組），每組30例。

1.2 麻醉方法 所有病例均采用靜吸復合全身麻醉，患者入手術(shù)室后靜脈注射氯胺酮1～2mg/kg，咪達唑侖0.1mg/kg，芬太尼0.01mg/kg，哌庫溴銨0.1 mg/kg，完成麻醉誘導，同時監(jiān)測ECG、BP、SPO2、CVP、ETCO2等。術(shù)中間斷靜脈注射咪達唑侖、芬太尼、哌庫溴銨，聯(lián)合吸入1%～2%異氟醚以維持適當麻醉深度。

1.3 給藥方法與監(jiān)測 麻醉誘導完成后，監(jiān)測并記錄患者的生理ACT值（美國ITC公司生產(chǎn)的ACT儀），手術(shù)切開心包后，經(jīng)中心靜脈給予肝素鈉3mg/kg（375 U/kg），5min 后測定 ACT 值，必要時補充適量肝素，使ACT在體外循環(huán)開始前大于480 s。體外循環(huán)結(jié)束后兩組中和的魚精蛋白劑量與肝素用量均為1∶1。魚精蛋白輸注組中和肝素后15min內(nèi)開始輸注魚精蛋白，輸注速率0.4mg/(kg·h),4 h內(nèi)輸注完畢。分別記錄轉(zhuǎn)機時間、阻斷時間、中和前ACT、中和5min后ACT；中和后2、4、6 h ACT以及6 h胸腔引流量和24 h輸血量。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計學處理，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間數(shù)值比較采用Student’t檢驗，率的比較采用chi-square test。數(shù)值以均數(shù)±標準差（）表示，P<0.05 為顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 兩組患者基礎(chǔ)ACT、肝素化后ACT、中和前ACT、中和后ACT、轉(zhuǎn)機時間、阻斷時間等一般情況，均無明顯差異，見表1。

表1 兩組患者一般情況（n=30,)

表1 兩組患者一般情況（n=30,)

年齡(歲)4.3±1.9 4.3±1.8體重（kg）16.2±3.6 16.4±3.4基礎(chǔ) ACT（s）129.2±10.6 127.4±9.5性別（男/女）18/12 16/14組別P組C組阻斷時間(min)11.9±3.2 12.4±3.1轉(zhuǎn)機時間（min）23.7±6.1 24.0±4.8

2.2 兩組患者ACT及出血量 P組患者中和后2、4、6 h ACT與中和5min后ACT無明顯差異，C組患者中和后2、4 h ACT與中和5min后ACT相比明顯升高；P組在中和后2 h ACT明顯低于C組，有統(tǒng)計學差異；4 h ACT均數(shù)低于C組，但是無統(tǒng)計學差異，6 h ACT兩組無統(tǒng)計學差異；P組6 h出血量明顯少于C組，見表2。兩組中和后ACT>150 s(同一例病人有多個時點ACT＞150 s按1例計算)以及各時點ACT與中和5min后ACT差值Delta ACT＞15 s（中和后任意時點中有多個時點ACT＞15 s按1例計算）的例數(shù)見表3，兩組24 h內(nèi)均無輸血記錄。

表2 兩組患者各時點ACT與出血量的比較

表3 兩組ACT＞150 s例數(shù)、Delta ACT＞15 s例數(shù)比較

3 討論

靜脈注射肝素的藥代動力學模型為二室模型,消除相的主要機制是肝素入血后迅速與內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的特異性受體結(jié)合，并被降解和代謝。肝素在血中除了與抗凝血酶III結(jié)合外，與血漿蛋白、血管壁基質(zhì)蛋白、內(nèi)皮細胞等也有結(jié)合位[3]。當給予魚精蛋白的時候，魚精蛋白既可以與血中未結(jié)合肝素結(jié)合也可以與從組織和蛋白結(jié)合位點分離的肝素結(jié)合，并被循環(huán)清除，從而達到逆轉(zhuǎn)肝素抗凝作用的目的。但是由于魚精蛋白半衰期約為7.4min[4]，因此隨著時間的推移血中魚精蛋白濃度很快降低，而此時肝素從蛋白結(jié)合位點緩慢釋放至血液中，會使凝血時間延長。另外，雖然有研究表明術(shù)后輸注體外循環(huán)機器剩余血不影響病人術(shù)后出血和住院時間[5],但是由于體外循環(huán)回路中也加入了少量肝素，可能會影響到術(shù)后ACT的數(shù)值，所以本次研究中所有病人均沒有輸注體外循環(huán)回路剩余血。C組中和后ACT數(shù)值大于150 s的有9例，并且與中和5min后相比ACT差值大于15 s的有10例，可以認為發(fā)生了肝素反跳；而P組中相應的例數(shù)明顯小于C組，并且C組在中和后2 h的ACT均數(shù)明顯大于P組。這是由于P組輸注了一定量的魚精蛋白，能夠比較完全的中和重新釋放入血的肝素，因此其ACT數(shù)值并沒有發(fā)生明顯的變化。過量的魚精蛋白會影響血小板功能，從而影響凝血功能[6]。但是本研究中魚精蛋白的輸注速率為0.4mg/(kg·h),4 h的輸注總量為1.6mg/kg，因此魚精蛋白的總量與肝素的總量比為（3 mg+1.6 mg）:3 mg,約為 1.5∶1，并未增大魚精蛋白輸注量，這個比例的魚精蛋白不會引起明顯的抗凝作用[7]，既避免了過量引起的抗凝又可以很好的中和多余的肝素。魚精蛋白中和后持續(xù)輸注一定量的魚精蛋白能夠顯著縮短凝血時間，并能夠減少出血量，但是對于輸血用量未見影響。

[1]Teoh KH,Young E,Bradley CA,etal.Heparin binding proteins contribution toheparin rebound after cardiopuimonary bypass[J].Circulation,1993,88(5pt2):420

[2]Runge M,M覬ller CH,Steinbrüchel DA.Increased accuracy in heparin and protamine administration decrease bleeding:a pilot study[J].Extra Corpor Technol,2009,41(1):10

[3]Hirsh J,Raschke R,Warkentin TE,et al.Heparin:mechanism of action,pharmacokinetics,dosing,considerations,monitoring,efficacy,and safety[J].Chest,1995,108(4 suppl):258s

[4]Buttenworth J,Lin YA,Prieiipp R,etal.The pharmacokineticsand cardiovascular effects of a single intravenous dose of protamine in normalvolunteers[J].Anesth Analg,2002,94(3):514

[5]Duara R,Misra M,Bhuyan RR,et al.Does transfusion of residual cardiopulmonarybypasscircuitblood increase postoperativebleeding?A prospective randomized study in patients undergoing on pump cardiopulmonarybypass[J].Asian JTransfSci,2008,2(2):51

[6]Federico P,Annalisa F,Giuseppe C,etal.Anticoagulationmanagementin patientsundergoingopen heartsurgery by acticated clotting time and whole blood heparin concentration[J].Perfusion,2006,21(5):285

[7]紀宏文，鄧碩曾.心肺轉(zhuǎn)流圍術(shù)期血漿肝素濃度的變化[J].臨床麻醉學雜志，2003,19(3)：139