藥品說明書中存在問題及其對臨床用藥的影響分析

藥品說明書是臨床醫(yī)師正確選擇和使用藥物治療疾病的依據(jù)，是保證患者用藥安全、有效、合理的指導(dǎo)性文件，具有法律效力。2006年3月國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）24號令頒布了《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，旨在使藥品說明書更加科學(xué)、規(guī)范和準(zhǔn)確，有效地指導(dǎo)臨床醫(yī)師和患者用藥。但是，修訂并核準(zhǔn)后的藥品說明書中仍然存在著一些問題，諸如缺項，內(nèi)容表達(dá)錯誤，專業(yè)表達(dá)不規(guī)范，規(guī)格及批準(zhǔn)文號表達(dá)混亂等問題[1，2]。現(xiàn)將在日常工作中遇到的部分藥品說明書中存在的一些問題列舉并分析如下，希望能引起醫(yī)師、藥師、護(hù)士及管理部門等相關(guān)人員的關(guān)注，并對臨床安全、合理用藥起到一定的輔助作用。

1 存在問題

1.1 用法用量不一致 如A、B、C、D四家藥廠生產(chǎn)的注射用重組人白介素-2，其藥品說明書中的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥理毒理、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容基本相同，甚至有些內(nèi)容的表述一字不差，然而其用法用量卻有明顯不同，見附表。

附表 四家藥廠生產(chǎn)的白介素-2藥品說明書中用法用量的比較

從附表中可以看出，A、B、C、D四個廠家產(chǎn)品的藥品說明書核準(zhǔn)日期均在2007年3月至6月間，各自的產(chǎn)品規(guī)格差別不大，除A、B產(chǎn)品無10萬IU規(guī)格，C產(chǎn)品無200萬IU而有150萬IU規(guī)格外，其余規(guī)格均相同。但是四家產(chǎn)品在相同用法下的使用劑量卻差別較大，如同樣是靜脈滴注，給藥劑量有60～200萬IU、30～60萬IU、40～80萬IU和50～200萬IU四個劑量范圍，A與D劑量范圍相近，B與C劑量范圍相近，但是A、D與B、C的劑量范圍相差較大。每周用藥次數(shù)A、B、C、D依次為7次、5次、3次和5～10次，各不相同；用藥劑量與用藥天數(shù)之間無明確相關(guān)性，即給藥劑量高的D廠產(chǎn)品用藥頻次反而高。又如皮下注射，劑量范圍有20～100萬IU、60～150萬IU、60～100萬IU和10～20萬IU四個劑量范圍，每周用藥次數(shù)依次為7～14次、7次、3次、7～14次，用藥劑量與頻次之間無規(guī)律可尋。其它用藥方法下的給藥劑量與頻次之間亦有明顯不一致之處。因此，這類問題有可能造成醫(yī)師在用藥過程中對劑量與頻次方面的不確定，無法判斷哪一種用法更合理、臨床效果更好，給醫(yī)師、藥師甚至患者帶來困惑。

1.2 文字表達(dá)不嚴(yán)謹(jǐn) 藥品說明書是臨床治療用藥的指導(dǎo)性文件，具有嚴(yán)肅性和權(quán)威性，其文字表達(dá)與敘述應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確、清晰。然而，有些藥品說明書存在表述不清楚，用詞不規(guī)范，標(biāo)點符號不準(zhǔn)確等問題。如某藥廠生產(chǎn)的注射用達(dá)卡巴嗪（2006.11.22核準(zhǔn)）說明書中出現(xiàn)“用生理鹽水溶解”，“生理鹽水”應(yīng)準(zhǔn)確表達(dá)為“0.9%氯化鈉注射液”；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式中鹽根前應(yīng)用“·”連接。

1.3 “禁忌”等重要內(nèi)容不一致 如A、B兩家藥廠的長春花堿說明書中的［禁忌］內(nèi)容不同，A廠家為“對本藥及其它長春花生物堿過敏者；骨髓功能低下和嚴(yán)重感染者”。B廠家為“骨髓功能低下和嚴(yán)重感染者禁用或慎用；孕婦禁用。”又如不同廠家的異環(huán)磷酰胺說明書內(nèi)容差別較大，A廠家（2006.10.12核準(zhǔn)）有［藥物過量］的相關(guān)內(nèi)容，包括副作用的嚴(yán)重程度、臨床具體措施，如進(jìn)行血液透析、監(jiān)測血象、炎癥預(yù)防、對血小板減少和膀胱炎的治療方法等。B廠家（2007.2.12核準(zhǔn)）的該項目下，則為“未進(jìn)行該項試驗且無可靠參考文獻(xiàn)”。［禁忌］項下，A廠家為高度過敏、嚴(yán)重骨髓抑制、細(xì)菌感染、腎功能不全及／或輸尿管阻塞、膀胱炎、妊娠、哺乳。B廠家的藥品說明書卻無細(xì)菌感染、腎功能不全及／或輸尿管阻塞、膀胱炎的內(nèi)容。

1.4 藥品規(guī)格標(biāo)示不統(tǒng)一 如亞胺培南西司他丁，進(jìn)口藥品說明書和外包裝盒上均直接標(biāo)示為亞胺培南500mg和西司他丁500mg；而國產(chǎn)藥品說明書標(biāo)示為1.0g（按C12H17N3O4S 0.5g和C16H25N2O5S 0.5g計），外包裝盒上僅標(biāo)示為1.0g。規(guī)格標(biāo)示的不一致，使得臨床醫(yī)師開具醫(yī)囑和護(hù)士配置該藥時要特別注意區(qū)分，避免混淆而算錯劑量。

1.5 藥品的貯藏條件不一致 如A、B兩家藥廠的異環(huán)磷酰胺，其貯藏條件有明顯差別：A產(chǎn)品貯藏溫度不超過25℃；而B產(chǎn)品則要求遮光，在冷處（2～8℃）保存。又如A、B、C和D四家藥廠的多西他賽注射液，A產(chǎn)品（核準(zhǔn)日期2007.4.20）、B產(chǎn)品（核準(zhǔn)日期2006.8.28）和C產(chǎn)品（核準(zhǔn)日期2007.4.22）貯藏條件均為2～8℃，密閉、遮光保存；而D產(chǎn)品（核準(zhǔn)日期2006.11）要求于2～25℃保存。這使得病房護(hù)士在保存上述藥品時易產(chǎn)生混淆，同時也增加了藥師對貯藏藥品的保管與監(jiān)督難度。

2 對臨床用藥的影響

2.1 要熟記不同的適應(yīng)癥 不同藥廠生產(chǎn)的同種藥品適應(yīng)癥可能不同，造成醫(yī)院選藥和醫(yī)師用藥時，要明確各自的適應(yīng)癥，避免交替用藥。醫(yī)療保險付費要參照藥品各自的說明書內(nèi)容，否則會拒絕付費。如曾出現(xiàn)過將某一國產(chǎn)紫杉醇用于治療非小細(xì)胞肺癌時，因無非小細(xì)胞肺癌之適應(yīng)癥，醫(yī)保不予支付之事。

2.2 要把握禁忌癥的差異 對于不同廠家生產(chǎn)的同種藥物，臨床醫(yī)師對于禁忌癥的把握要區(qū)別對待，避免出現(xiàn)醫(yī)療安全隱患，給臨床治療帶來麻煩。

2.3 避免用法用量的混淆 臨床醫(yī)師僅記住某一種藥物的常規(guī)用法用量是不夠的，當(dāng)因一些特殊原因需要更換藥品廠家時，還要注意到同一種藥物因廠家不同，用法用量有可能不同，用藥時必須遵照所使用藥品的說明書來決定，一旦疏忽，將可能遭到醫(yī)療保險部門拒付，給患者、醫(yī)院的醫(yī)療保險用藥結(jié)算帶來較多不便，也可能造成醫(yī)患矛盾。

3 問題成因分析

3.1 審批說明書時疏忽了文字內(nèi)容的嚴(yán)謹(jǐn)性 一些藥品生產(chǎn)廠家申報的藥品說明書，本身存在一定的問題，在進(jìn)行核準(zhǔn)時未能發(fā)現(xiàn)并給予修正，包括錯別字、不通順的語句、不完整的內(nèi)容、不規(guī)范的專業(yè)術(shù)語，甚至是標(biāo)點符號的錯誤等。

3.2 廠家對說明書中存在的問題未及時修正 雖然一些藥品生產(chǎn)廠家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了藥品說明書中存在的問題，但礙于申報修改藥品說明書的程序較復(fù)雜，等待時間較長，也就將錯就錯，不再申報修正。這對于患者和企業(yè)自身都是一種不負(fù)責(zé)任的態(tài)度。可想而知，當(dāng)一種藥品的說明書中存在多處明顯錯誤時，發(fā)現(xiàn)問題的患者很有可能會對其藥品質(zhì)量產(chǎn)生懷疑，不僅會動搖患者的用藥依從性，還會對企業(yè)形象造成不良影響。

3.3 藥物試驗階段的研究標(biāo)準(zhǔn)不一致 不同廠家的藥品在上市前所做的臨床試驗，以及對藥物的給藥途徑、劑量、不良反應(yīng)、禁忌、藥物相互作用等相關(guān)內(nèi)容的研究比對沒有相同的尺度，從而造成同種藥物不同廠家的說明書在諸多方面不能一致的問題，使得藥品使用復(fù)雜化。

3.4 仿制藥與進(jìn)口藥的基礎(chǔ)研究及臨床研究有差異 由于生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)急于將藥品上市，故出現(xiàn)仿制藥品與原研藥的說明書內(nèi)容存在較多的不同，一般情況下，原研藥品的說明書內(nèi)容更加詳細(xì)、清晰和具體。當(dāng)然，在將外文藥品說明書翻譯成中文時也可能出現(xiàn)語法問題。

4 思考與建議

4.1 字斟句酌，不留紕漏 鑒于說明書的科學(xué)性和嚴(yán)肅性，藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)由醫(yī)學(xué)和藥學(xué)方面的專業(yè)技術(shù)人員會同中文水平較高的人員共同對所生產(chǎn)藥品的說明書進(jìn)行嚴(yán)格的技術(shù)審核和文字審核，技術(shù)審核包括藥學(xué)審核、醫(yī)學(xué)審核。審核時應(yīng)一絲不茍，一字不落，反復(fù)校對，以保證說明書的嚴(yán)謹(jǐn)性和準(zhǔn)確性。

4.2 認(rèn)真對待，及時修正 有的藥物現(xiàn)已采取靜脈滴注作為常規(guī)給藥方法，而說明書中的給藥方法是靜脈推注，與臨床用法不符，即說明書與臨床實際存在脫節(jié)現(xiàn)象，還需要藥廠本著負(fù)責(zé)任的態(tài)度，跟蹤臨床使用情況，并及時修改說明書。在已修訂過的說明書中還發(fā)現(xiàn)比較明顯的問題，例如某一種我國自行研制的抗腫瘤藥物，在臨床應(yīng)用多年，藥品規(guī)格已變化，用法用量及劑量單位都已改變，但說明書在修訂時卻未作相應(yīng)調(diào)整，對用法用量的敘述雖作修改，但仍有不妥之處。建議在進(jìn)行修訂和核準(zhǔn)藥品說明書的工作時，不要流于形式，珍惜每次修正問題的機會。

4.3 嚴(yán)格把關(guān)，簡化審批程序 相關(guān)管理部門除進(jìn)行文字及技術(shù)審核外，建議做橫向比對，尤其關(guān)注不同藥廠生產(chǎn)的同種藥品說明書的內(nèi)容是否有相互矛盾之處。若發(fā)現(xiàn)藥品說明書有文字或內(nèi)容錯誤，特別是有明顯錯誤的說明書，應(yīng)及早提請并監(jiān)督廠家盡快修正，以維護(hù)藥品說明書的嚴(yán)肅性。另外，審核部門在細(xì)化管理的同時，也需相應(yīng)縮短修訂說明書的審核批準(zhǔn)時間，使得廠家能夠主動進(jìn)行完善藥品說明書的工作。

4.4 共同關(guān)注，促進(jìn)規(guī)范 藥品使用單位應(yīng)對藥品說明書的內(nèi)容予以關(guān)注，不論是醫(yī)師、藥師和護(hù)士，在發(fā)現(xiàn)藥品說明書中的錯誤時，應(yīng)主動向有關(guān)部門反映。臨床用藥過程中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)說明書的問題可反映到醫(yī)院藥學(xué)部門，后者有向藥品生產(chǎn)廠家和地市級藥品監(jiān)督管理部門反映問題的義務(wù)，再由地市級藥品監(jiān)督管理部門向SFDA的相關(guān)管理部門提出修訂意見，并保證信息反饋渠道的暢通。