吲哚拉明和延胡索鎮痛作用的比較醫學實驗研究

青島市市立醫院（266071）莊安士 丁虹

α受體頡頏劑的經典作用是通過阻斷α1、α2受體產生血管擴張、血壓降低、興奮心功能以及擬膽堿和組胺樣作用。其興奮心功能作用是通過阻斷α2受體促進去甲腎上腺素釋放，進而加強了β1作用，使心臟興奮。近幾年研究發現，α2受體不僅與促去甲腎上腺素釋放有關，還與其他參與痛覺過程的物質如前列腺素等的釋放有關。研究還發現，疼痛的發生與痛覺傳遞與交感神經有密切關系。但是以上結論還沒有得到臨床的證實。吲哚拉明是α受體頡頏劑，它能阻斷α1、α2受體，能夠對交感神經產生阻滯作用。現在對其是否具有鎮痛作用尚無定論，也沒有臨床確切的鎮痛效果。筆者采用小鼠扭體實驗和熱板法，以小鼠扭體反應次數和小鼠神經模型縮爪反應潛伏期（HWL）為痛閾指標，對吲哚拉明在內臟痛和神經源性痛的鎮痛作用進行了研究。

1材料與方法

1.1 材料 體重18～24g的小鼠75只，均為雄性，由青島大學實驗動物中心提供。所有小鼠都按HWL<3s或>5s和扭體次數15min內小于40或大于20為標準進行了篩選，去除了對刺激反應遲鈍和過于敏感的小鼠。實驗期間都正常自由取食和飲水，光暗周期12h/12h。實驗藥品是吲哚拉明和0.55%冰醋酸溶液。以上藥品在進行注射時均用生理鹽水配置成對應的濃度。

1.2 方法 實驗分為兩個部分，熱板實驗和扭體實驗。熱板法：取18只小鼠隨機分為三組，每組6只，分別為正常組、對照組（生理鹽水組）和實驗給藥組（吲哚拉明組）。首先，對實驗小鼠進行4天的熱板刺激適應性訓練，使小鼠的對熱刺激反應較為平穩。實驗用熱板溫度為55攝氏度并維持。其次，制備神經痛模型，將對照組和吲哚拉明組的小鼠進行外周神經損傷的神經痛模型。對小鼠腹腔內注射魯米那（35mg/kg）麻醉，而后分離左側坐骨神經，在坐骨神經的中段2mm處用4號羊線疏松結扎5線，縫合好皮膚。然后飼養6天后進行熱刺激實驗。實驗組腹腔注射吲哚拉明3mg/kg，對照組同樣腹腔注射同體積生理鹽水。分別在給藥的第1、2、3、4天測試小鼠對熱刺激的縮爪反應潛伏期（HWL）。

醋酸扭體法：取48只小鼠隨機分為8組，每組6只。8組小鼠再隨機分為2大組，每大組有4小組。兩大組分別為對照醋酸組和吲哚拉明組。吲哚拉明組腹腔注射3.5mg/kg吲哚拉明，對照醋酸組腹腔注射同體積的生理鹽水。然后所有兩大組中的4小組又隨機分別在吲哚拉明組注射吲哚拉明后的第1d、2d、3d、4d接受腹腔注射0.55%冰醋酸溶液0.2ml，產生扭體反應，記錄小鼠15min內扭體次數。

1.3 統計學處理 研究和處理只選取實驗中的第1、2、3、4天的數據，所有數據均為均數±標準差（±s）表示，統計分析用完全隨機的方差分析（單因素方差分析），各組均數間比較用Student-Newman-Keuls法。所有統計分析H0均為沒有差別，H1為有差別，均以P<0.01為有統計學意義。

2 結果

2.1 吲哚拉明明顯增加小鼠對熱刺激的縮爪反應潛伏期（HWL）在1～4天的熱刺激實驗中，坐骨神經結扎的對照組（生理鹽水組）和吲哚拉明組的HWL都明顯低于正常未被結扎小鼠的HWL值，P<0.01。對照組與吲哚拉明組的HWL值明顯具有統計學意義的差別，表現為在1～4天的熱板實驗中，吲哚拉明組HWL都顯高于對照組的HWL，P<0.01。熱板實驗數據見附表1。

2.2 吲哚拉明明顯抑制小鼠的扭體反應次數 在1～4天的腹腔內注射0.55%冰醋酸溶液0.2ml后，吲哚拉明組和對照醋酸組的扭體反應次數具有明顯的統計學意義，表現為每天的吲哚拉明組小鼠明顯扭體反應次數都明顯低于醋酸對照組，P<0.01。扭體實驗數據見附表2。

3 討論

交感神經的功能障礙、神經節的受損等與交感神經性疼痛有關。這種疼痛的神經病理學的主要表現為交感神經介導性[1]。目前在臨床中所遇到的部分急性疼痛和多數慢性疼痛，大都是混合性疼痛。其疼痛機理復雜，有多種化學物質、遞質、受體、神經纖維、激素等參與其中。痛因不同而有不同的臨床表現[2]。本實驗觀察到，在注射吲哚拉明后，外創性慢性神經痛模型的小鼠在熱板法中明顯產生了HWL延長的現象；而在醋酸法中，注射了吲哚拉明的小鼠明顯較少了扭體次數。這些都說明作為α受體阻斷劑的吲哚拉明有明顯的鎮痛作用。

神經損傷后，交感神經在后根神經節或末梢神經水平上，對感覺神經系統給予影響；交感神經節后纖維、兒茶酚胺局部或全身用藥時即可引起反應；其機制是由于交感神經纖維內存在的兒茶酚胺、神經肽Y分別作用于α1、α2受體或Y1、Y2受體的結果。痛過用羊腸線疏松結扎坐骨神經的方法，建立的外創性慢性神經痛小鼠模型已廣泛應用各類疼痛研究實驗中[3]。臨床上類似的疼痛病例表現為灼痛等難耐性疼痛。這種疼痛與交感神經有密切關系，往往采用物理或藥物破壞神經節的方法。但現在發現這一方法有著不可忽視的不良反應，且效果還有待進一步地探討。因此，對于采用藥物阻滯交感神經及其遞質和受體的方法，已越來越得到重視。本實驗就觀察到α受體阻斷劑的吲哚拉明對慢性神經痛模型小鼠有著明顯鎮痛作用,給人們已啟示。

附表1 外周神經損傷慢性神經痛模型小鼠腹腔注射吲哚拉明對熱刺激的縮爪反應潛伏期作用（HWL）(sec,±s,n=6)

附表1 外周神經損傷慢性神經痛模型小鼠腹腔注射吲哚拉明對熱刺激的縮爪反應潛伏期作用（HWL）(sec,±s,n=6)

注：①與正常組的HWL值比較，P＜0.01；②與生理鹽水（對照組）的HWL值比較，P＜0.01

組別 例數 腹腔注射吲哚拉明后的時間(天)1 2 3 4正常組 6 6.53±0.16 6.45±0.24 6.14±0.15 6.12±0.06生理鹽水組 6 4.43±0.17① 4.23±0.35① 4.16±0.28① 4.27±0.43①吲哚拉明組 6 5.57±0.14①② 5.95±0.36①② 5.56±0.17①② 5.34±0.43①②

附表2 小鼠腹腔注射吲哚拉明對0.55%冰醋酸的扭體作用（扭體次數）( ±s,n=6)

附表2 小鼠腹腔注射吲哚拉明對0.55%冰醋酸的扭體作用（扭體次數）( ±s,n=6)

注：① 與對照醋酸組扭體次數比較，P＜0.01

組別 例數 腹腔注射吲哚拉明后的時間(天)1 2 3 4對照醋酸組 6 25.73±1.17 26.25±2.34 25.55±2.17 26.46±1.85吲哚拉明組 6 8.24±1.16① 12.92±1.16① 15.57±2.11① 22.36±1.98①

總之，本實驗觀察到，建立慢性神經痛模型的小鼠比正常小鼠在熱板法中表現出了極大的疼痛反應，其HWL值明顯縮短，表明這一疼痛的難耐性。在腹腔注射了吲哚拉明后，該模型的小鼠HWL值明顯比生理鹽水對照組延長，表明吲哚拉明有著明顯的鎮痛作用。但是筆者也觀察到其HWL值并沒有接近正常小鼠值，這說明吲哚拉明的鎮痛作用是否理想，可否應用于臨床治療，還有待于進一步研究。在醋酸法的實驗中，筆者觀察到注射吲哚拉明的小鼠其扭體次數明顯減少，這說明吲哚拉明對冰醋酸引起的內臟痛有明顯的鎮痛作用。本實驗對α受體阻斷劑吲哚拉明具有鎮痛作用提供了有效的動物實驗依據。