烏司他丁對心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期TNF-α和肺換氣功能的影響*

曠 昕，郭曲練

（1.南華大學(xué)附一院 麻醉科，湖南 衡陽；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 麻醉科，湖南 長沙 410008）

心臟直視手術(shù)體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）可誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，釋放TNF-α等多種炎癥介質(zhì)，引起組織水腫，肺泡出血，導(dǎo)致肺換氣功能障礙，造成肺損傷。烏司他丁是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，具有抗休克、抗炎癥反應(yīng)和防御手術(shù)刺激性傷害等作用。本研究觀察烏司他丁對心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期TNF-α和肺換氣功能的影響，探討其對CPB急性肺損傷是否具有保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 對象及分組

選擇確診為風(fēng)濕性心臟瓣膜病行體外循環(huán)心臟瓣膜替換術(shù)患者40例作為研究對象。其中，男性12例，女性28例。雙瓣（主動(dòng)脈+二尖瓣）置換術(shù)12例，二尖瓣置換術(shù)24例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)4例。平均年齡（43±8）歲，平均體重（51±10）公斤，心功能 II～I(xiàn)II級，平均手術(shù)時(shí)間（220±35）min，平均 CPB時(shí)間（68±23）min，平均升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（45±20）min，心臟自動(dòng)復(fù)跳12例，電除顫復(fù)跳8例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有肝腎功能障礙，糖尿病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，長期使用激素史，慢性支氣管炎，哮喘史，近期有肺部感染，體外循環(huán)時(shí)間短于30min或長于150min者。隨機(jī)將患者分為烏司他丁組和對照組，每組20例。烏司他丁組按患者每kg體重1.2萬U，計(jì)算烏司他丁總用量，用20mL生理鹽水稀釋，在頸內(nèi)靜脈插管成功后，麻醉誘導(dǎo)時(shí)由頸內(nèi)靜脈緩慢推入總量的1/2，體外循環(huán)開始時(shí)，即刻將剩余量1/2加入預(yù)充液中。相對應(yīng)注入等量的生理鹽水作為對照組。

1.2 麻醉與體外循環(huán)方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁食10 h，禁飲8 h，麻醉前30min肌注嗎啡10mg，長托寧1mg。入室后開放靜脈通路，行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，麻醉誘導(dǎo)用咪唑安定0.08 mg/kg，芬太尼15μg/kg。哌庫溴銨0.08 mg/kg，氣管導(dǎo)管ID：7.0～7.5，插入深度為至門齒21～23 cm，氣管插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械控制通氣，吸入純氧1.5 L/min，呼吸頻率12次/min，潮氣量10 mL/kg，吸呼比=1∶2，根據(jù)術(shù)中血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整以上參數(shù)，維持PETCO240mmHg左右。術(shù)中間斷以咪唑安定（總量0.5mg/kg）芬太尼（總量50μg/kg）維持麻醉，哌庫溴銨維持肌松。常規(guī)監(jiān)測ACT，維持ACT值480 S以上，體外循環(huán)采用Sarns9000型人工心肺機(jī)，西京鼓泡式氧合器，灌流量為2.20～2.40 L/min/m2，淺低溫（30～34℃），中度血液稀釋（HCT 22%～28%），停機(jī)后常規(guī)用魚精蛋白1∶1～1.2比例拮抗肝素，測ACT，必要時(shí)追加少量魚精蛋白。心臟復(fù)跳上腔靜脈開放后，多巴胺及硝普鈉維持循環(huán)穩(wěn)定，平均動(dòng)脈壓控制在50～80mmHg。

1.3 標(biāo)本采集與指標(biāo)測定

記錄切皮至轉(zhuǎn)流時(shí)間，轉(zhuǎn)流的時(shí)間，主動(dòng)脈轉(zhuǎn)動(dòng)的時(shí)間，手術(shù)時(shí)間，觀察術(shù)后患者的預(yù)后等。分別在麻醉誘導(dǎo)前，CPB 10min，CPB 30min，CPB結(jié)束1h，CPB結(jié)束3 h及CPB結(jié)束6 h，共6個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集左橈動(dòng)脈血2mL。肝素抗凝，1 h內(nèi)離心（3 000 r/min，時(shí)間3min），吸取血漿0.5mL，置于-20℃冰箱中待檢TNF-α。左橈動(dòng)脈血0.5mL行血?dú)夥治?，記錄PaO2、PaCO2，紅細(xì)胞壓積?？紤]到血液稀釋的影響，對TNF-α檢測數(shù)值進(jìn)行矯正。記錄以上各時(shí)點(diǎn)的吸入氧濃度（FiO2）、平均氣道壓，根據(jù)下列公式計(jì)算肺泡-動(dòng)脈氧分壓差（A-aDO2，mmHg）=[FiO2×（P大氣壓-P水蒸汽）-PaCO2/呼吸商]-PaO2（P大氣壓=760mmHg；P 水蒸汽 =47mmHg；呼吸商 =0.8）；肺死腔率（VD/VT）=PaCO2-PETCO2/PaCO2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

患者基本情況：兩組患者年齡、體重、性別比、體表面積、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、術(shù)前心肺功能、病種、總轉(zhuǎn)流時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間，手術(shù)類別和手術(shù)時(shí)間均無明顯差異。兩組患者術(shù)后均無嚴(yán)重感染及死亡。

T1至T5兩組TNF-α均較T0明顯升高（P＜0.05），兩組濃度均在T2時(shí)達(dá)高峰，兩組濃度在T0時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。U組T1至T5TNF-α的濃度均明顯低于C 組，（P ＜0.05）（表1）。

兩組病例肺死腔率（VD/VT）和肺泡-動(dòng)脈氧分壓差（A-aDO2）的變化及比較：CPB結(jié)束1 h至CPB結(jié)束6 h，兩組肺死腔率均較麻醉誘導(dǎo)前時(shí)明顯升高（P＜0.05），兩組數(shù)值均在CPB結(jié)束1 h時(shí)達(dá)高峰，兩組肺死腔率于麻醉誘導(dǎo)前時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；U組CPB結(jié)束1 h至CPB結(jié)束6 h的肺死腔率均明顯低于C組（P＜0.05）（表2）。CPB結(jié)束1 h至CPB結(jié)束6 h，兩組肺泡動(dòng)脈血氧分壓差均較麻醉誘導(dǎo)前時(shí)明顯升高（P＜0.05），兩組數(shù)值均在CPB結(jié)束3 h時(shí)達(dá)高峰，兩組肺泡動(dòng)脈血氧分壓差于麻醉誘導(dǎo)前時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；U組CPB結(jié)束1 h至CPB結(jié)束6 h的肺泡動(dòng)脈血氧分壓差均明顯低于C組（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿TNF-α濃度（ng/L，n=20，±s）

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿TNF-α濃度（ng/L，n=20，±s）

注：1）與 T0比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05

分組 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組 126.9±54.3 287.3±123.51） 394.8±195.21） 310.7±134.91） 235.3±93.11） 178.3±81.61）U組128.2±55.1 136.7±59.81）2） 187.3±84.91）2） 157.6±72.51）2） 138.9±68.21）2） 127.1±58.81）2）

CPB結(jié)束1 h至CPB結(jié)束6h，兩組肺泡動(dòng)脈血氧分壓差均較麻醉誘導(dǎo)前時(shí)明顯升高（P＜0.05），兩組數(shù)值均在CPB結(jié)束3 h時(shí)達(dá)高峰，兩組肺泡動(dòng)脈血氧分壓差于麻醉誘導(dǎo)前時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；U組CPB結(jié)束1h至CPB結(jié)束6 h的肺泡動(dòng)脈血氧分壓差均明顯低于 C組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)肺死腔率（VD/VT），肺泡動(dòng)脈血氧分壓差（A-aDO2）的測定比較（n=20，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)肺死腔率（VD/VT），肺泡動(dòng)脈血氧分壓差（A-aDO2）的測定比較（n=20，±s）

注：1）與 T0比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05

組別 麻醉誘導(dǎo)前 CPB結(jié)束1hCPB結(jié)束3hCPB結(jié)束6hVD/VT（%）對照組 0.39±0.12 0.69±0.111） 0.61±0.151） 0.56±0.141）烏司他丁組 0.41±0.12 0.53±0.151）2） 0.52±0.121）2） 0.42±0.111）2）A-aDO2（mmHg）對照組 51.58±25.24132.78±61.121）153.42±51.231）113.27±38.541）烏司他丁組 48.95±25.46 88.93±44.951） 112.57±54.281）70.63±36.151）

3 討論

TNF-α是體外循環(huán)術(shù)后炎癥反應(yīng)過程中釋放最早，同時(shí)也是最重要的內(nèi)源性介質(zhì)之一，既可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，又可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6等其他炎性因子。TNF-α在導(dǎo)致炎癥過程中具有啟動(dòng)作用和觸發(fā)作用[3]，是決定患者肺功能的主要因子，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用，主要由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，感染等因素可刺激其表達(dá)釋放增加，在循環(huán)中較早出現(xiàn)并迅速達(dá)到高峰。TNF-α能引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，同時(shí)TNF-α誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，而后者的主要功能是趨化和激活中性粒細(xì)胞，使之釋放大量活性氧自由基、蛋白水解酶、脂類介質(zhì)及細(xì)胞因子，這些因子共同引起嚴(yán)重肺損傷，導(dǎo)致肺功能下降[1～3]。TNF-α可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，免疫黏附，微血栓形成，以及激活多形核粒細(xì)胞產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官損傷[5]。有學(xué)者在體外循環(huán)期間使用TNF-α抗體，發(fā)現(xiàn)其可提高術(shù)后肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，降低肺源性TNF-α的釋放，抑制肺內(nèi)炎性細(xì)胞的聚集，具有肺保護(hù)作用[4～6]，許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)術(shù)后TNF-α血漿水平明顯增高，暗示TNF-α與體外循環(huán)術(shù)后心肺功能障礙密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T1至T5兩組患者TNF-α濃度均較T0明顯升高（P＜0.05），兩組均在T2時(shí)達(dá)高峰，說明CPB過程促發(fā)了大量TNF-α的釋放。另外，TNF-α能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，并誘導(dǎo)起到上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成IL-8，還可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，血管生成和組織纖維增生，造成氣道重塑狹窄，使FVC、FEV1降低，這與本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈顯著負(fù)升高相一致。

A-aDO2與VD/VT反映血液從肺泡攝取氧的能力，受通氣/血流比、肺彌散功能及通氣狀況的影響，其變化與肺功能狀況明顯相關(guān)，是判斷換氣功能正常與否的一個(gè)重要指標(biāo)。A-aDO2與VD/VT增加，說明換氣功能障礙。TNF-α即能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，還能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成IL-8，同時(shí)還可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，血管生成和組織纖維增生，造成氣道重塑狹窄，使A-aDO2，VD/VT增加，這與本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈正相關(guān)相一致。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者CPB結(jié)束1h至CPB結(jié)束6h，各時(shí)間點(diǎn)A-aDO2、VD/VT水平均較麻醉誘導(dǎo)前明顯升高（P＜0.05），提示CPB過程導(dǎo)致了急性肺損傷，進(jìn)而影響肺功能。

烏司他丁具有抑制多種蛋白、糖及脂類的水解酶的活性，通過抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放及改善微循環(huán)和組織灌注的藥理作用，在CPB中保護(hù)機(jī)體免受全身炎癥反應(yīng)的損傷[8]。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對由于CPB介入而導(dǎo)致的各種蛋白酶及炎性介質(zhì)對機(jī)體的損傷有明顯的抑制作用[10～11]。應(yīng)用烏司他丁后能明顯抑制TNF-α的過度釋放，抑制中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)大量聚集，從而抑制中性粒細(xì)胞脫殼粒作用，減輕肺血管的炎性反應(yīng)引起的組織水腫，肺泡出血，降低A-aDO2與VD/VT的值，最終糾正肺的通氣血流比例失調(diào)，提高肺泡氧合功能，保護(hù)CPB所致肺損傷。

本研究結(jié)果顯示，U組T1至T4時(shí)TNF-α的濃度均明顯低于C組（P＜0.05），說明烏司他丁在CPB過程中可明顯抑制TNF-α的過度釋放。本研究還發(fā)現(xiàn)，U組在T3至T5各時(shí)間點(diǎn)VD/VT和A-aDO2均明顯低于C組，與C組比較差異有顯著性（P＜0.05），提示應(yīng)用烏司他丁能抑制TNF-α升高，糾正肺的通氣血流比例失調(diào)，提高肺泡氧合功能，減輕肺損傷，保護(hù)了肺功能。

總之，烏司他丁能明顯減輕心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期TNF-α的過度釋放，減輕體外循環(huán)所致的急性肺損傷，降低肺泡動(dòng)脈氧差，對改善肺氧合保護(hù)肺功能有一定的作用。

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