從藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)到藥物警戒
——北京市藥品安全監(jiān)管工作歷經(jīng)輝煌

本刊記者◎姚寶瑩

▲北京市藥品監(jiān)督管理局黨組成員、副局長(zhǎng)袁林在2010 年北京市藥物警戒 工作交流會(huì)暨第四屆北京市藥物警戒國(guó)際培訓(xùn)會(huì)上講話

自2000 年北京市藥監(jiān)局成立伊始，北京市的藥品安全監(jiān)管工作一步一個(gè)腳印、清晰而穩(wěn)健地走過了十個(gè)年頭。十年中，北京市藥品安全監(jiān)管工作的重心由被動(dòng)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移到了主動(dòng)的、前瞻的藥物警戒。日前在北京市藥物警戒工作交流會(huì)暨第四屆北京市藥物警戒國(guó)際培訓(xùn)會(huì)上，北京市藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管處正處級(jí)調(diào)研員白劍介紹了十年來北京市藥品安全監(jiān)管工作的情況。

如何由藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)走向藥物警戒

2001 年，北京市建立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，開展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、上市藥品再評(píng)價(jià)、重點(diǎn)品種的安全性監(jiān)測(cè)等工作，并成為2001 ～2005 年北京市藥品安全監(jiān)管的重點(diǎn)工作，到現(xiàn)在，這項(xiàng)工作仍保持全國(guó)領(lǐng)先水平。例如，2009 年北京市全年的不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)達(dá)到了14000 多份，每百萬人口的平均數(shù)量達(dá)到981 份，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了世界衛(wèi)生組織推薦的每百萬人口200 ～400 份的標(biāo)準(zhǔn)；而且在這個(gè)報(bào)告中，新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)達(dá)到了12.3%。這樣的成績(jī)?cè)谌珖?guó)名列前茅。

但是，2001 ～2005 年這個(gè)階段的工作其實(shí)僅是一個(gè)被動(dòng)的數(shù)據(jù)收集的過程。由于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)點(diǎn)遍布各大中小型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，數(shù)據(jù)收集很容易就能完成，然而對(duì)于這些收集來的大量的信息則還需進(jìn)行分析、確認(rèn)，才能使數(shù)據(jù)有價(jià)值，能為政府決策提供準(zhǔn)確的依據(jù)。其間，北京市還開展了上市藥品的再評(píng)價(jià)和重點(diǎn)品種的安全性監(jiān)測(cè)工作。但是，北京市對(duì)重點(diǎn)品種的評(píng)價(jià)只能就北京市的用藥水平和北京市的用藥情況展開，由于國(guó)藥準(zhǔn)字的藥品是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，北京市的重點(diǎn)品種評(píng)價(jià)只能給國(guó)家局提供一個(gè)參考的依據(jù)，所以，這項(xiàng)工作雖然一直在進(jìn)行，但并沒有被作為一項(xiàng)重中之重的工作來抓。

隨著一連串的諸如齊二藥、甲氨喋呤等藥害事件的接踵而至，北京市藥監(jiān)局開始思考如何利用有限的行政成本把高風(fēng)險(xiǎn)藥品這一塊兒監(jiān)測(cè)起來，從而在高風(fēng)險(xiǎn)信息剛要浮出水面的時(shí)侯就能將其盡快地控制住。于是，2006 年北京市提出了藥物警戒這一概念，并率先開展了以預(yù)警為核心的藥物警戒工作的探索和實(shí)踐。

把握關(guān)鍵預(yù)警點(diǎn) 監(jiān)測(cè)工作更高效

由于北京市的藥物警戒工作以“預(yù)警”為核心，所以要順利開展工作，首先必須準(zhǔn)確把握預(yù)警的點(diǎn)在哪里。那么，究竟該怎么把握預(yù)警點(diǎn)呢？通過對(duì)發(fā)生問題的藥品進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，從原料藥開始到質(zhì)控這一過程都存在發(fā)生疏漏的可能性。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，由于我國(guó)通過GMP認(rèn)證的藥廠屈指可數(shù)，因此在管理上有一些易引起疏漏的危險(xiǎn)因素存在，如甲氨蝶呤引起不良事件的原因就是由于甲氨蝶呤中混入了長(zhǎng)春新堿。而到了質(zhì)控這一環(huán)節(jié)，由于藥典規(guī)定的質(zhì)控都是針對(duì)主藥的檢查，如查甲氨蝶呤時(shí)只能圍繞甲氨蝶呤這個(gè)主藥來查，而不會(huì)去查含不含有長(zhǎng)春新堿，所以質(zhì)控這一環(huán)節(jié)也不一定能控制住問題藥，問題藥品非常有可能進(jìn)入下一環(huán)節(jié)——醫(yī)院。也只有到了醫(yī)院，藥品被用到患者身上，問題才能暴露出來，所以，醫(yī)院就是問題藥品的一個(gè)“暴露窗”。只要直接在“暴露窗”的邊上建立藥物警戒工作站，就能準(zhǔn)確地抓住預(yù)警點(diǎn)。于是，北京市率先在十家頗具代表性的三甲醫(yī)院設(shè)置了藥物警戒工作站，設(shè)立了十家醫(yī)院的藥物預(yù)警關(guān)卡。

在建立藥物警戒工作站之前，由于上報(bào)的不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)非常龐大，而前期的控制技術(shù)又達(dá)不到，致使這些數(shù)據(jù)往往是魚龍混雜，一些真正有價(jià)值的信息常常被湮沒，而得不到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。在藥物警戒工作站建成后，開始將重心轉(zhuǎn)向關(guān)注十家藥物警戒站上報(bào)的短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的與用藥直接有關(guān)的臨床死亡事件，這將使監(jiān)測(cè)工作變得更高效。

眾所周知，我國(guó)是一個(gè)仿制藥大國(guó)，接近99%的藥品是仿制藥，所以這些藥品的不良反應(yīng)應(yīng)該是清楚、可控的。然而在我國(guó)卻仍然有藥害事件接二連三地發(fā)生，原因何在呢？問題正是出在藥品質(zhì)量上。基于此，北京市確定了監(jiān)測(cè)藥品質(zhì)量安全引發(fā)的嚴(yán)重不良事件的工作重點(diǎn)，也惟有如此才能使重大的、嚴(yán)重的不良事件及時(shí)地得到控制而不是蔓延。

藥物警戒工作成效初顯

如今四年過去了，以預(yù)警為核心的藥物警戒工作已經(jīng)初顯成效。十家藥物警戒工作站都有了各自的藥物警戒監(jiān)管體系，即包括醫(yī)院藥事管理委員會(huì)、專家委員會(huì)、藥物警戒站、臨床警戒監(jiān)測(cè)點(diǎn)四位一體的監(jiān)管體系，且建立了藥物警戒的長(zhǎng)效機(jī)制——三級(jí)評(píng)審制，二級(jí)防控制，一票否決制。三級(jí)評(píng)審制是針對(duì)臨床發(fā)生的信號(hào)，先通過臨床醫(yī)護(hù)人員做一個(gè)臨床界定，究竟是醫(yī)護(hù)用藥的問題，還是藥品不良反應(yīng)，抑或是不良事件；界定完后，如果排除了臨床的問題，而認(rèn)定是與藥物有關(guān)的，那么信號(hào)就轉(zhuǎn)給了警戒站的藥師，藥師要針對(duì)用藥問題進(jìn)行藥品方面的確認(rèn)，如不能確認(rèn)則交給專家組進(jìn)行確認(rèn)，這就在技術(shù)層面上形成了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、專家的三級(jí)評(píng)審制，經(jīng)三級(jí)評(píng)審后的信息就成為一個(gè)有價(jià)值、有效的信息了。二級(jí)防控制是把臨床發(fā)生的藥害分為兩級(jí)，一級(jí)是針對(duì)不太嚴(yán)重的不良事件包括不良反應(yīng)在內(nèi)的警示，發(fā)現(xiàn)警示后要進(jìn)行臨床干預(yù)；二級(jí)是預(yù)警控制，是當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的連續(xù)的死亡事件或是嚴(yán)重致殘事件時(shí)就要預(yù)警，不允許再發(fā)生相同的事件。一票否決制，是指經(jīng)過三級(jí)評(píng)審后，報(bào)醫(yī)院藥事管理委員會(huì)，把出現(xiàn)問題的藥否決掉，讓這個(gè)藥進(jìn)不了醫(yī)院，或者是退出醫(yī)院，從而保證用藥安全。

北京市藥監(jiān)局針對(duì)去年一年國(guó)家局十次停用藥通知通報(bào)的情況，檢查了設(shè)置藥物警戒站的十家醫(yī)院對(duì)這些藥物的使用情況。檢查結(jié)果顯示，由于建立了很好的防控機(jī)制，這些藥物或者沒有進(jìn)入這十家醫(yī)院，或者進(jìn)了醫(yī)院但早已經(jīng)被否決了，所以在國(guó)家局下發(fā)文件的時(shí)候，這十家醫(yī)院早沒有這些藥了。2008 ～2009 年，北京市陸續(xù)發(fā)生了三起臨床群發(fā)嚴(yán)重藥物不良事件，這時(shí)北京市藥監(jiān)局啟動(dòng)了十家藥物警戒站的應(yīng)急排查程序，使事件得到了及時(shí)有效的控制。還有一家醫(yī)院在同一天、使用同品種、同批號(hào)的藥品給患者注射，結(jié)果有患者休克死亡，隔一天又有一個(gè)患者休克死亡，于是啟動(dòng)了應(yīng)急排查程序，發(fā)現(xiàn)其他九家醫(yī)院都使用了這種藥物卻沒有發(fā)生不良反應(yīng)。接著又監(jiān)測(cè)了一周，通過與臨床合作最后確認(rèn)是特例過敏性休克死亡，而不屬于藥品質(zhì)量事件。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品警戒和評(píng)價(jià)處處長(zhǎng)顏敏對(duì)北京市開展的藥物警戒工作給予了充分肯定。她認(rèn)為北京市建立的十家藥物警戒工作站，不僅在藥品安全性信息分析、評(píng)價(jià)、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等方面在全國(guó)起到了試點(diǎn)和示范作用，而且也給國(guó)家局的監(jiān)管工作以很大依靠。在不良事件應(yīng)急處置中，北京市不僅反應(yīng)迅速、報(bào)告及時(shí)，而且在調(diào)查處置過程中積極穩(wěn)妥、科學(xué)準(zhǔn)確。

繼續(xù)探索中的藥物警戒

與前期開展的、借鑒其他國(guó)家已經(jīng)探索過多年并形成完善工作模型和程序的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作不同，在我國(guó)國(guó)情下首創(chuàng)的以預(yù)警為核心的藥物警戒工作是一個(gè)絕對(duì)的新鮮事物，雖然四年來取得了一些成績(jī)，但仍需不斷探索與實(shí)踐。

白劍表示，下一步計(jì)劃重點(diǎn)對(duì)與國(guó)外同步上市的新藥（真正意義上的新藥）以及高風(fēng)險(xiǎn)的中藥品種如中藥注射劑進(jìn)行不良反應(yīng)和不良事件的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，從而探索真正意義上新藥數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)和中藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)。還要進(jìn)行藥物預(yù)警體系與長(zhǎng)效防范機(jī)制的建立，最終建立一個(gè)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的藥物警戒工作的機(jī)制，包括方法的建立、組織管理的建設(shè)。重點(diǎn)探索藥物警戒技術(shù)平臺(tái)的建立，包括不良反應(yīng)和不良事件上報(bào)的混雜數(shù)據(jù)的過濾系統(tǒng)的建設(shè)，如怎么分流、清晰數(shù)據(jù)，怎么用一些手段去偽存真，把它標(biāo)準(zhǔn)化，然后才能進(jìn)行下一步的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)提取、分析、確認(rèn)，然后才能重點(diǎn)探索數(shù)據(jù)的管理等技術(shù)平臺(tái)的建設(shè)。此外，現(xiàn)在在藥物警戒站工作的都是藥學(xué)院、醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生，他們雖然已經(jīng)具備了很好的理論基礎(chǔ)，也具備一定的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，但沒有經(jīng)歷藥物警戒的專業(yè)教育，將來要建立相關(guān)專業(yè)重點(diǎn)培養(yǎng)人才隊(duì)伍，通過國(guó)際培訓(xùn)等方式，盡快建立一支與國(guó)際接軌的專業(yè)人才隊(duì)伍。