非耐藥結核性滲出性胸膜炎規律治療下胸水難吸收的原因探討

郭新美，吳海良，王 慶，王春燕

（山東省胸科醫院，山東 濟南 250013）

結核性胸膜炎是結核科的常見病，全國第3次流行病學調查表明，結核性胸膜炎占結核病總數的2.5%[1]。一般而言，結核性胸膜炎經全身抗結核、及時抽液等治療，大多可使胸水消失繼而在療程內臨床治愈,多耐藥則會影響治療效果。但在實際工作中，我們發現部分胸水或胸膜組織結核菌體藥敏試驗全敏感的初治結核性胸膜炎患者，雖經反復抽液及有效抗結核治療，仍不能控制胸水滲出，表現為難治的胸腔積液。本文對42例非耐藥胸水難吸收患者的臨床資料進行病例對照分析，應用Logistic回歸模型分析其可能的危險因素，為臨床治療提供幫助。現報告如下：

1 資料與方法

1.1 分析對象

本文所有病例取自本院2006年5月～2008年5月收治的胸水或胸膜組織培養陽性且藥物敏感試驗全敏感的結核性滲出性胸膜炎患者。經常規治療2個月后，行胸腔B超檢查仍有中量以上胸水的為觀察組，共42例；如未能堅持完成強化期治療的病例，不選入觀察組。在同期的胸水或胸膜組織培養陽性且2個月末胸水完全吸收的結核性胸膜炎患者中，隨機抽樣67例為對照組。對每一病例的年齡、性別、體重、發病后的就診時間、PPD均徑、血沉、合并肺結核、合并糖尿病、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]、肝功丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransterase，ALT)、肝功天冬氨酸轉氨酶（aspartate animotransferase，AST）、服藥后胃腸反應、過敏反應等14個指標為分析變量。

1.2 觀察組資料

觀察組42例患者中，40歲以下者26例，40～60歲14例，60歲以上者2例；男性31例，女性11例；體重50 kg以下者17例，50 kg以上者25例；發病后10 d內就診者7例，20 d內就診者14例，1個月內就診者13例，超過1個月就診者8例；PPD試驗均徑20 mm以下者23例，20 mm以上者19例；血沉＞20 mm/1 h者29例，＜20 mm/1 h者13例；合并肺結核者28例，無合并肺結核者14例；有合并糖尿病者11例，無合并糖尿病者31例；胸腔B超及胸片或胸部CT觀察胸水少量者8例，中量者22例，大量者12例（一次胸腔抽液＜300 mL為少量，300～500 mL為中量，＞500 mL為大量）；有胸膜病變者39例，無明顯胸膜病變者3例；肝功ALT正常者40例，異常升高者2例；肝功AST正常者35例，異常升高者7例；有胃腸反應4例，無胃腸反應者38例；有藥物性皮疹者1例，無藥物性皮疹者41例。

1.3 對照組資料

對照組67例患者中，40歲以下者39例，40～60歲24例，60歲以上者4例；男性44例，女性23例；體重50 kg以下的29例，50 kg以上的38例；發病后10 d內就診者18例，20 d內就診者22例，1月內就診者17例，超過1個月就診者10例；PPD試驗均徑20 mm以下者41例，20 mm以上者26例；血沉＞20 mm/1 h者32例，＜20 mm/1 h者35例；合并肺結核者28例，無合并肺結核者39例；有合并糖尿病17例，無合并糖尿病的50例；胸腔B超及胸片或胸部CT觀察胸水少量者15例，中量者41例，大量者11例；有胸膜病變者9例，無明顯胸膜病變者58例；肝功ALT正常者53例，異常升高者14例；肝功AST正常者50例，異常升高者17例；有胃腸反應者16例，無胃腸反應者51例；有藥物性皮疹者3例，無藥物性皮疹64例。

1.4 治療方法

使用標準的化療方案進行直接面視下短程化療。抗結核化療方案2HRZS（E）/4HR；抗結核治療中同時輔以護肝治療[2]、相應的對癥治療及胸腔穿刺或插管，并予以每周一次抽液及注藥，同時胸腔內注入異煙肼（hydrazid，H）0.3 g及強的松龍 125 mg。口服藥物劑量異煙肼0.3g，每日一次；利福平（rifampinR）0.45 g，每日一次；吡嗪酰胺（pyrazinamideE）0.75 g，每日二次；乙胺丁醇（ethambutol）0.75 g，每日一次；鏈霉素（streptomycinS）0.75 g，每日一次，肌肉注射。全部病例規則治療2個月末，予以行胸腔B超及胸片或胸部CT檢查，并隨機抽取行內科胸腔鏡患者30例，進行療效評價。

1.5 統計方法

應用臨床流行病學方法，回顧性分析觀察組與對照組的情況。用SPSS統計分析軟件包進行分析，對可能影響患者胸水吸收的年齡、性別、體重、發病后就診時間、PPD均徑、血沉、合并肺結核、合并糖尿病、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]、肝功ALT、肝功AST、服藥后胃腸反應、過敏反應等14個變量進行單因素及多因素的非條件Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 單因素非條件Logistic回歸分析

在參與分析的14個變量中，影響患者胸水吸收的因素有7個，即發病后就診時間、PPD均徑、血沉、合并肺結核、合并糖尿病、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]等（P＜ 0.05)。

2.2 多因素非條件Logistic回歸模型的建立和分析

在單因素分析的基礎上，對P＜0.05的變量建立多因素的回歸模型，并用逐步法剔除意義較小的變量縮小模型，在分析剔除了各變量之間的交互作用的混雜因素后，統計分析結果顯示：血沉、發病后就診時間、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]等4大因素，是影響非耐藥結核性滲出性胸膜炎患者胸水如期吸收的可能病因。4者的 OR 值依次為：1.025、1.042、2.450、4.691。胸膜病變程度的因素在Logistic回歸模型中的回歸系數達到1.546，見附表。

附表 影響非耐藥結核性滲出性胸膜炎患者胸水如期吸收的多因素非條件Logistic回歸模型

3 討論

目前，影響結核病防治效果的最重要因素是感染菌株的耐藥情況,耐多藥結核病治療費用高，治愈率低，是導致目前結核病全球疫情回升的主要原因之一[3]。結核性胸膜炎與肺結核一樣，都可以通過行胸水或胸膜組織檢驗而獲得細菌學的診斷依據，同樣存在著耐藥性的問題[4]。但是在臨床中發現，非耐藥結核性胸膜炎經正規治療后，胸水吸收緩慢甚至難以吸收，進而導致治療效果不理想的情況時常出現，其影響因素甚多，目前尚無文獻報道。

筆者的研究利用單因素的分析方法，發現影響患者胸水吸收的因素有發病后就診時間、PPD均徑、血沉、合并肺結核、合并糖尿病、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]。多因素分析建立回歸模型，在校正了各因素的交互作用后，最后發現了血沉、發病后就診時間、胸膜病變范圍、胸膜病變程度[胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶]是非耐藥結核性胸膜炎療效不佳的獨立危險因素。

近年來的研究早已證實，結核性胸膜炎不單純是胸膜的變態反應性改變，更多是胸膜組織受結核桿菌侵犯所致的炎癥性改變[5]。進行胸膜活檢，可發現50%～80%的結核性胸膜炎患者有胸膜結核病變，而行胸腔鏡或開胸探查時，約有80%的患者胸膜上有結核病灶[6]。

胸膜遭受結核菌感染后，其毛細血管充血、滲出、炎性細胞浸潤，在胸腔內形成富含淋巴細胞的滲出液。胸水中纖維蛋白細胞碎片、纖維素遮蓋胸膜表面，影響淋巴管排出胸腔積液，造成胸膜增厚、包裹甚至分割樣改變[7]。可出現胸膜結核病灶病理性質復雜，滲出、增殖、干酪壞死等同時存在，結核菌分布均勻性不好，藥物到達病灶的濃度不一，胸膜病變范圍越大，化療效果越差。胸膜病變程度是影響療效的重要原因，OR值達4.691。病變早期胸膜表面充血、水腫、纖維蛋白滲出；當胸膜上形成干酪病灶（肉芽腫及干酪壞死灶）時，大量炎性物質滲出，使大量滲液潴留于胸腔內；當病變胸膜增厚、干酪灶及（或）粘連帶廣泛形成，嚴重影響了藥物在病變組織中的濃度，降低了殺菌的效果，而這也大大影響了胸水的回吸收，形成惡性循環，最終導致難治性胸腔積液。

結核病發病后就診越早，治療效果越好，預后越理想。一旦經較長時間延誤診治后，胸膜炎癥變得廣泛而頑固，胸水混濁，纖維素、白細胞及蛋白含量高，甚至形成結核性膿胸或包裹性積液，治療效果差。

血沉一直是結核內科常規檢查項目,常作為判定結核病活動性及治療轉歸的重要指標之一。當組織壞死和炎癥反應明顯時，血沉多增快，而當抗結核治療后組織修復病變好轉時，血沉可恢復正常。但鄭曉靜等報告，120例結核性胸膜炎患者中血沉增快率僅為59.17%，認為血沉與胸腔積液量、胸腔積液所在位置及性別無明顯關系，用血沉來判定結核性胸膜炎活動性的臨床意義是有限的[8]。產生不同結論的原因可能與標本量有關，需進行進一步的大樣本的研究。

結核性胸膜炎常合并肺結核，X線檢查可發現約60%合并有活動性肺結核，95%在同側，CT掃描則可發現近80%肺部有病變，多為空洞型，有些空洞向胸膜腔開放。單純性結核性胸膜炎臨床癥狀多輕微，治療效果好,并發癥少。但合并有活動性肺結核時，治療效果差，療程長，容易并發嚴重的胸膜結核病變，使治療難度大，胸水不易吸收[9]。

研究證實，糖尿病合并結核病發病率逐年上升[10]，其治療處理是目前臨床治療的一大難題。肺結核合并糖尿病時，由于糖尿病的糖、脂肪、蛋白和纖維素代謝障礙，使機體免疫功能低下，且結核病的慢性消耗致代謝紊亂，使兩病并存者的治療難度增大。在本研究的資料進行多因素回歸分析時，肺結核、糖尿病因素被剔除在模型外，可能與參加分析的變量選擇不夠適度有關。

本研究提示，對血沉較高、病史長、胸膜病變范圍廣、病變嚴重且復雜的結核性滲出性胸膜炎患者，應用目前的抗結核化療＋胸腔抽液并注藥的方案治療，療效可能不理想，在治療開始時應根據患者情況，制定合理的個體化治療方案，必要時需及時經內科胸腔鏡局部輔助治療，以提高患者的顯效率和治愈率。

[1]馬 玙,竹莉貞,潘毓萱,主編.結核病[M].北京:人民衛生出版社,2006:229-246.

[1]MA Y,ZHU LZ,PAN LX,editor in chief.Tuberculosis[M].Beijing:People'sMedicalPublishing House,2006:229-246.Chinese

[2]李國勇,李志丕,張俊峰,等.抗結核藥對肝損害的臨床觀察及分析[J].中國醫學工程,2006,14(1):53-54,57.

[2]LI GY,LI ZP,ZHANG JF,et al.Clinical obserue and analysis of antituberculotic medicines on liver eunction[J].China Medical Engineering,2006,14(1):53-54,57.Chinese

[3]楊光京,吳世莉,李 真,等.肺結核患者98例耐藥及治療分析[J].寄生蟲病與感染性疾病,2008,6(4):221-222.

[3]YANG GJ,WU SL,LI Z,et al.Analysis of duug-resistant and treatment of 98 patients with pulmonary tuberculosis[J].Parasitic Disease and Infectious Diseases,2008,6(4):221-222.Chinese

[4]王志剛,成玉妹,葉曉藝.187例結核性胸膜炎胸膜結核分枝桿菌藥敏檢測探討[J].國際呼吸雜志,2007,27(23):1770-1771.

[4]WANG ZG,CHENG YM,YE XY.The study of 187 tuberculous pleurisy patients mycobacterium tuberculosis drug sensitivity[J].Journal of International Respiration,2007,27(23):1770-1771.Chinese

[5]李嫣紅.結核性胸膜炎發病機制研究進展[J].國外醫學·內科分冊,2002,29(9):373-377.

[5] LI YH. The investigative progression of pathogenesis of tuberculous pleurisy [J].Foreign MedicalSciences(Internal Volumes),2002,29(9):373-377.Chinese

[6]嚴碧涯,端木宏謹,主編.結核病學[M].北京:北京出版社,2003:576-587.

[6]YAN BY,DUANMU HJ,editor in chief.Tuberculosis[M].Beijing:Beijing Publishing Company,2003:576-587.Chinese

[7]張萬成,韓秀芝,于水穩.連續胸腔抽液預防結核性胸膜炎所致胸膜增厚和包裹性積液的探討[J].中華結核和呼吸雜志,1990,13(4):211.

[7]ZHANG WC,HAN XZ,YU SW.The study of continuous extract for previon pleural thickening and encapsulated effusion caused by tuberculous pleurisy[J].Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory,1990,13(4):211.Chinese

[8]鄭曉靜,孫鳳艷,陳 敏,等.結核性胸膜炎積液與血沉的關系[J].臨床肺科雜志,2005,10(1):84.

[8]DENG XJ,SUN FY,CHEN M,et al.The relation between tuberculous pleurisy and erythrocyte sedimentation rate[J].Journal of Clinical Pulmonary Division,2005,10(1):84.Chinese

[9] 彭衛生,王英年,肖成志,主編.新編結核病學[M],第 2版,北京:中國醫藥科技出版社,2003:215-217.

[9]PENG WS,WANG YN,XIAOCZ,editorinchief.New phthisiology [M].2nd ed.Beijing:China Medicine Technology Publishing Company,2003:215-217.Chinese

[10]羅茂紅,王擷秀,王建華,等.天津市男女兩性肺結核并發糖尿病特征分析[J].中國防癆雜志,2005,27(2):89-92.

[10]LUO MH,WANG JX,WANG JH,et al.The signature analysis of male-female ambisexuality pulmonary tuberculosis combining diabetesmellitus[J].ChinaAnti-TB Journal,2005,27(2):89-92.Chinese