阿魏酸甲酯的一鍋法綠色合成

曾慶友，賀靈芝，許瑞安*

（1.分子藥物教育部分子藥物工程研究中心，福建 泉州362021；2. 華僑大學分子藥物學研究所；3.華僑大學化工學院，福建 泉州 362021）

阿魏酸甲酯的一鍋法綠色合成

曾慶友1，2,3，賀靈芝1,2，許瑞安1,2*

（1.分子藥物教育部分子藥物工程研究中心，福建 泉州362021；2. 華僑大學分子藥物學研究所；3.華僑大學化工學院，福建 泉州 362021）

以香蘭素、丙二酸二乙酯為主要原料，以甘氨酸為催化劑，無水甲醇為溶劑，經水解、酸化和Knoevenagel縮合等反應一鍋式合成了阿魏酸甲酯。較適宜的反應條件為n(香蘭素)∶n(丙二酸二乙酯)∶n(甘氨酸)= 1.0∶1∶8∶0.15、反應時間 8 h、甲醇用量 110ml,產率72.3%。

阿魏酸甲酯;甘氨酸;Knoevenagel縮合;一鍋法合成

阿魏酸甲酯（3）對 280 nm～3600nm紫外線有良好吸收能力且吸收率高 ,可用作化妝品中的紫外線吸收劑，具有抗氧化、美白、消炎等功效；用于膚化妝品中，使皮膚具有絹質感。它也可作為合成強效美白劑阿魏酸異辛酯的中間體。此外 , 3也是一個重要的醫葯中間體[1]。目前工業上通

常采用Knoevenagel兩步法工藝：第一步，香蘭素（1）與丙二酸經Knoevenagel縮合反應制得阿魏酸；第二步，阿魏酸與甲醇酯化反應得到3[1,2]。Knoevenagel縮合常用吡啶作溶劑，哌啶作催化劑，毒性較大，而且原料之一的丙二酸價格較高。酯化方法包括酰氯法、DCC 法、酸催化法[3]等，這些方法或者原料價格高，或者收率較低。可見，現有生產工藝步驟較多，收率低，成本高且污染嚴重，不符合綠色化學的要求。

為克服工業生產工藝的不足 ,本文在文獻[4,5]方法的基礎上，以 1 、丙二酸二乙酯（2）為主要原料，以甘氨酸為催化劑，無水甲醇為溶劑，經水解、酸化和Knoevenagel縮合等反應一鍋式合成了3(Scheme 1)。

Scheme 1

1. 實驗部分

1.1 主要實驗儀器與試劑

Bruker-400型核磁共振儀 (DMSO為溶劑 , TMS為內標 )。

2為化學純,其余均為市售分析純試劑。

1.2 阿魏酸甲酯的合成

在三口圓底燒瓶中加入甲醇60ml，2 11.5g(72mmol)，攪拌下于室溫慢慢滴加2. 88 g氫氧化鈉的甲醇( 50 mL )溶液 ,滴畢 ,繼續攪拌 2 h, 靜置過夜；加入冰醋酸4.32g，室溫反應1h；加入1 6.08g(40mmol)和甘氨酸0.45g(6.0mmol) ，回流反應8h；蒸餾回收絕大部分甲醇 ，剩余物傾入一定量冰水混合物中并冷藏過夜；過濾，濾餅用甲醇/水重結晶，真空干燥得白色結晶 3 , m. p. 57℃～59℃(文獻[6]:58℃-60℃);1H NMR（DMSO-d6）δ:1.25( t,J=7.1Hz,3H,CH2CH3), 3.82(s,3H,ArOCH3), 4.15(d, J=7.1Hz,1H,CH2CH3),4.18(d,J=7.1Hz,1H,CH2CH3), 6.48 (d, J=15.9Hz,1H,ArCH=CH),6.80 (d, J=8.1Hz,1H,6-ArH),7.12 ( dd,J=8.3、1.8Hz,1H,5-ArH),7.32(d, J=1.9Hz,1H, 2-ArH),7.55 ( d, J=15.9Hz,ArCH=CH), 9.60(s,1H,ArOH)。

2. 結果與討論

實驗發現甲醇用量對 3 的產率有較大影響。為此，在相關反應條件同 1.2情況下,考察甲醇用量對 3 收率的影響,結果見表1。實驗表明 , 隨著甲醇用量從80ml增加到120ml，3的收率逐漸升高，甲醇用量為110ml時達到最大值，然后開始降低。可能的原因是，在本研究中，甲醇的作用有二：一是作為反應原料，二是作為溶劑。由于酯交換反應為可逆反應，甲醇過量有利于平衡向生成甲酯的方向移動。但是用量過大，可能使催化劑的有效濃度太低，反應速度太慢。

表1 甲醇用量對產率的影響Table 1 Effect of the volume of methanol on the yield of 3.

100 70.0 110 72.3 120 68.3

3. 結論

以香蘭素、丙二酸二乙酯為主要原料，以甘氨酸為催化劑，無水甲醇為溶劑，經水解、酸化和Knoevenagel縮合等反應一鍋式合成了阿魏酸甲酯。較適宜的反應條件為n(香蘭素)∶n(丙二酸二乙酯)∶n(甘氨酸)= 1.0∶1.8∶0.15、反應時間8 h、甲醇用量110ml,產率達72.3%。

該方法操作簡便、催化劑無毒且產率較高, 具有較強的實用性。

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[3] 陳小川,任新鋒,彭坤等. 一個8-O-4′新木脂素化合物的對映選擇性合[J]. 高等學校化學學報, 2004,25(1)：82－84.

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[5] Alexander Galat . Synthesis ofα,β- unsaturated esters [ J ]. J Am Chem Soc,1946, 68: 376 - 377 .

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One-pot Synthesis of methyl ferulate

Zeng Qing you1,2，He Lingzhi! XU Rui-an1*
( 1. M olecular M edicine Engineering Research Centre of M inistry of Education, Quanzhou 362021, Fujian, China; 2. Institute of M olecular M edicine, Huaqiao University, Quanzhou 362021, Fujian, China；3. College of Chemical Engineering ,Huaqiao University, Quanzhou 362021, Fujian,China)

methyl ferulate was synthesized in yield of 72.3% by Knoevenagel condensation from vanillin and diethyl malonate using glycine as catalyst and methanol as a solvent. Starting from 6.08g ( 40mmol)vanillin with 110 mL methanol,n(vanillin):n( diethyl malomate) :n(glycine)= 1.0:1.8:0.15, and reacting for 8h, the yield of methyl ferulate was 72.3%

methyl ferulate; glycine; Knoevenagel condensation; one-pot synthesis

∶ O622. 5; TQ251. 1

∶ A

∶

∶ 廈門市科技計劃高校創新項目(3502Z20083041)

曾慶友(1970 - ) ,男,漢族，四川射洪人,講師,在讀博士,主要從事藥物合成及藥物輸送系統研究。

許瑞安,教授, 博士生導師，E-mail: ruianxu@hqu. edu. cn