對實施藥品風險管理的思考

陳易新

對實施藥品風險管理的思考

陳易新

藥品；風險管理；實施；思考；

藥品風險管理作為一種制度模式在美國、歐盟等國家，經過近十余年的發展已日趨完善和成熟，不只是在法律、法規、政策要求等層面已有具體要求，這些國家和地區的藥品生產企業作為實施藥品風險管理的重要主體之一，也做了非常多的嘗試，取得了許多較好地經驗。總括來講，藥品風險管理在國際上已經或正在成為政府實施全程藥品監管非常核心的制度與手段。

在我國，藥品風險管理正在經歷著認同概念和達成共識的時期。各相關部門，尤其是藥品行政監管部門在實施藥品監管過程中，不斷在踐行和體現著風險管理的精神內涵與實質。但藥品風險管理作為一個法定規范名詞、術語，從法規層面，尚缺乏對其內涵和概念的明晰；從制度和機制層面，尚缺乏明確的規范和系統的要求；對于藥品監管涉及的各部門與各制度之間，以藥品風險管理為主線，進行貫通和統籌尚待進一步完善；從具體操作和執行層面，各種技術性指導亟待明晰。綜上，本文擬從藥品風險管理理論內涵、制度概念剖析入手，結合藥品風險評價的核心原則，談談作者認為的以藥品生產企業為實施主體的風險管理具體策略，恐有諸多不妥之處，以敬大家指正。

一、藥品風險管理的起因、內涵

（一）藥品風險管理的起因

1、藥品固有風險

藥品固有風險，又可以稱之謂“必然風險”，是藥品的天然屬性，與生俱來。做一個比喻，就如“火”，它給人類生活及健康提供極大便利和保障的同時，也可能會給人類帶來災難。“藥品”被研發，得到政府許可在大規模人群中使用，前提是其“效益”大于“風險”。這一方面體現了藥品的雙重屬性，而之所以可以被接受，是政府幫助社會判斷得出結論，該類“產品”的終極目的是取其“效益”，即保障人類健康；同時，另一方面也說明藥品的“風險”是一定存在的，不因主觀意識回避而得以解決，正所謂“無毒無藥”。

用目前我們國家的概念來談，這一部分可能給人類帶來的風險即是“藥品不良反應”。理論上講，似乎“藥品不良反應”可以通過科技的發展得以規避，只取其“利”，而避其“弊”。但在現實當中，尤其是藥品的作用機制決定，“藥品不良反應”很難被完全與之藥理作用相剝離，只可能盡量縮小，盡早獲知，從而早期預警而盡可能避免。從認知水平來自，藥品不良反應又可分為“可預期”和“非預期”兩個方面。故此，目前上市后的藥品在臨床上出現的不良反應，一部分是在上市前或上市后已經被認知的，或從其臨床藥理作用可以被推斷出的；另一部分是在上市前研制階段未被發現，從其作用機制也未推衍出的，新發的臨床不良反應。

2、藥品外在風險

藥品外在風險，又可以稱之謂“偶然風險”。“偶然風險”是相對于“必然風險”而言的，是指其不必然存在，但不指其一定“低發”。也就是說，理論上講“偶然風險”是完全可以被避免的，但由于政策、制度、現有認知水平、習慣行為方式等原因，完全避免幾乎是一件不可能的事情，甚至在某種意義上，這種“外在風險”給人類帶來的風險，在某些方面比“固有風險”有過之而無不及。

總結人類用藥史，藥品外在風險，大致起因包括不合理用藥、用藥差錯、認知局限、藥品質量問題乃至政策、制度設計、管理等諸多方面。下面簡單分析一下：①不合理用藥。已是國、內外業界比較共識的一種現象，其動因又有“有意識”和“無意識”兩種，其技術因素占主導，很難從制度和政策層面加以強行框定和約束，只能引導。因在其背后，既有不利的一面，但同時也隱藏著推動科學認識發展的一面。概言之，政府是絕不鼓勵的，但很難避免。②用藥差錯。與不合理用藥有著極為相似之處，但其絕對后果比不合理用藥更為嚴重（即使有時并為真正造成實質性傷害）。③認知局限。這是一個較為寬泛的概念，既包括具體技術、業務知識方面的，也包括對政策、制度理解方面的。例如，可能限于知識不足，而與某些藥品的錯誤配伍使用造成的“肝損害”；或因對某些藥品限制性使用的不了解，而盲目的施用造成“視物模糊”，等等。④質量問題。藥品質量問題從法規上講，是根本不能接受和允許的，而這其中又包括“管理”和“技術”兩個方面。就管理而言，對于現行藥品標準的挑戰，一定是違法行為，一定會得相應處罰，即使未對人體健康造成不良后果；但從技術而言，如果出現了“現行標準無法真正控制產品質量”或“標準落后”的現象，也是極有可能給健康帶來嚴重危害。這其中也有“故意”和“無意”兩方面。⑤政策、制度、管理。這看似與藥品風險并直接關聯性的因素，實際上是某些藥品風險形成的最本質的動因。舉一個簡單的例子，國家對產品價格的引導，在某些時候有可能會以具體風險的形式呈現出來。實際上，政策、制度間的不協調，與社會、經濟發展的不和諧，有時也會以藥品安全的方式告訴我們，這是一個難以回避的殘酷的現實。更何況這些方面的原因，隨著人類文明、社會進步、經濟發展，也在潛移默化的發生著改變。藥品風險管理也正是在這種不同因素的相互博弈間發生著變化并前進。

（二）藥品風險管理的內涵[1-3]

藥品風險管理是一個全程的概念，系統的來講，涵蓋藥品研制的預期與對藥品的初步認識、生產環節的過程控制、流通過程的市場監管、專業機構（人員）的合理使用以及自我藥療的正確把握等環節，以及其中所有與已在市場上流通并廣泛應用藥品的全過程和各種活動。包括與之相關的政策、制度設計，市場監管行為，運行主體（生產、經營企業、醫療衛生保健機構）的各種控制性/約束性行為，以及圍繞上市后藥品風險管理系統開展的各種研究和技術資源的配置。

上述任何一個過程、環節、制度、政策、行為的不當或相互間的不協調，最終都會以藥品安全性問題的突顯而得以彰示，故對于各種安全性問題的早期、及時發現和掌控，就成為開展上市后藥品風險管理的基礎。對于這一點的理解各國政府基本是一致的，故均投入了大量的時間、精力、資金（包括各種制度、政策設計由醫藥公司和其它專業機構為此而付出的），運用各種先進的技術和手段來達到這一目的。

二、藥品風險的評價與管理制度的設計

（一）藥品風險的評價及其原則

1、藥品風險評價的內涵

就藥品風險評價而言，是一件既單純又復雜的事情。對某一藥品的風險評價，既立足于對已知和潛在風險的評估，又無論如何脫離不開對該藥品效益（即對人體健康的療效貢獻）的客觀定位。故實際上，對某一個或某一類藥品的評價，是目標對象在一定條件下的，風險/效益的平衡。

故在對藥品風險進行評價時，不僅包括對已知、已發或正在發生風險發生性質、危害范圍、危害程度、后果等進行評估；同時，也要對已知、預期、潛在風險進行判斷，包括其可能造成危害的性質、范圍、程度、人群、后果等方面。同期，還要對上述風險的（可能）發生條件、發展趨勢、甚至社會影響等方面進行預判。

在進行上述工作時，藥品本身的效益，即對人體健康的貢獻，應作為一條主線貫穿其中，不可忘記。藥品對人體生理機能治療、改善和調節而言，無論是對某些群體，尤其是對具體個體，具有獨特的不可替代性，這也正是藥品作為特殊商品最為優勢的特點。幾乎可以假定，任何已上市藥品正是因為其效益(相對于其風險而言)具有獨特優勢才可能得到政府許可，而至應用臨床。

2、藥品風險評價的原則

從上可以得出，對于藥品風險評價的核心原則是“基于產品風險/效益的綜合評價”。

而可以實施這一核心原則的假設前提（或者說基本條件）是，被評價品種要有：“足夠的科學數據證明其質量均一性”。產品“質量均一性”實際上是藥品的另一重要屬性，對于已上市產品應該是無庸再言的。但由于科技的不斷發展、認識的不斷提高，以及現實實際，這一前提不斷的遭受挑戰，甚或有時成為滯礙。

另外一個使得藥品風險評價可以得以實現的條件是：“被評價對象在真實世界使用中其風險/效益是可接受的”。這是一個無庸多言的基礎，因為存在的基本條件是治療疾病或改善健康水平，如果已經有明確證據證明，其風險已大于效益，則其在臨床存在的必要性就會受到致疑，可能無法再在真實世界中對其風險加以全面評價，如果還有需要，也只可能退縮出市場，用基礎或其它手段對其加以評價。

（二）藥品風險管理制度及其目的

1、藥品風險管理制度的內涵

何謂藥品風險管理制度，總結國內、外概念可以概括如下：是指與藥物警戒相關的所有活動與干預行為，主要用于識別、描述、預防或最小化與藥品相關的風險，并對所采取的干預措施的有效性予以評價。[4]

在這一概念中有一個名詞“藥物警戒”。2002年世界衛生組織（WHO）在《藥物警戒的重要性：藥品安全性監測》中對其進行了比較全面系統的闡述[5]，指出：藥物警戒是發現、評價、認識和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學和活動。其范圍不僅包括化學藥，還包括草藥、傳統和補充藥品、血液制劑、生物制品、醫療器械、疫苗等。通過藥物警戒不僅可以發現藥品的天然風險，同時也可以發展藥品的固有風險；即不僅可以觀測到藥品不良反應，還可以發現不合格藥品、用藥錯誤、療效缺失甚至無效、擴大適應癥用藥、特殊人群用藥安全、急、慢性中毒、藥物濫用與誤用、與其它藥品以及食品合并使用時不良的相互作用等問題。故此，藥物警戒本身就貫穿于藥物以至藥品發展的始終，即從藥物的研究設計就開始著手直到上市后藥品使用的全過程。與其相關聯的方面也幾乎涉及藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等與醫藥相關的各個學科與領域，甚至包括人口學與社會學。

從前述藥品風險管理內涵而言，其涉及藥品研發、生產、流通、使用諸多方面與環節，是一個系統工程，故對其制度涉及也一定關聯到藥品監督管理的各個方面，在此就不再展開論述。

2、藥品風險管理的目的[6]

其最終目的可以用“控制風險”，或者說“風險最小化”進行簡括。就藥品風險制度設計而言，其目的是針對某一具體藥品或某一類藥品，無論對單個病人還是目標人群，最大程度確保其效益大于風險。一般而言，風險管理的重點應當放在如何減少其“風險”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就應被考慮，因為對于病人而言，盡可能的治療好其疾病是最有益的。故“風險”與“效益”存在著高度辯證統一的邏輯。

從上述風險管理制度內涵可以看出，其通常包括風險監測、風險評估、風險最小化、風險溝通（公開）四個方面。這四個步驟既逐次漸進，又循環往復、相互制約和影響，不可片面、獨立對待。在每一個方面具體實施中，又牽涉到藥品監管體制內的各種政策與機制，有著各自不同的目的和方向。

三、如何實施藥品風險管理 [7]

對于如何實施藥品風險管理，是一個大而又大的話題，不但與每個政府所處的社會、經濟背景密切相關，更與藥品監管的歷史進程息息不可分。故本人在此只是略總國內、外一些較好的經驗實踐，以生產企業為實施主體，將其概括為五個步驟，恐有諸多不當和不妥之處。

（一）充分理解和認識藥品的風險

這是真正實施藥品風險管理的基本條件，本無需多議，但近幾年的諸多事件給我們很多的教訓，許多本不該發生的藥品風險事件多次發生，雖然每個事件背后多有著各自不同的具體原因，但從這些事件是否也可以看出對藥品風險認識不足甚至缺失的因素呢？尤其是作為藥品生產企業的管理者，要充分認識藥品的自身特性，重點理解其固有風險和人為（外在）風險，建立藥品不等同于其他產品的基本理念。

（二）全面分析品種的風險點和風險度

藥品生產企業作為藥品風險第一責任人，在充分理解和認識藥品風險的基礎上，要以積極的態度，從藥品已知風險、潛在風險、其他可能忽視與安全相關的信息等方面，結合自身產品的藥理特性，以每一品種為主線挖掘、分析其風險可能發生點和可能危害程度與范圍，這是真正實施風險管理最基礎的一步。建議可以以撰寫“安全性特征描述”報告的形式，從非臨床和臨床兩個方面，對產品的風險點和風險度進行分析。非臨床部分可以包括：⑴毒理（包括多劑量毒理研究、生殖/發育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性、致癌等）；②一般藥理學（心血管、包括QT間期延長，神經系統等等）；③藥物相互作用；④其他與毒性相關的信息與數據；等。臨床部分可以包括：①使用人群（目標人群）安全性數據（上市前研究）；②上市前未被列入研究范圍人群的安全性數據（兒童、老年人、孕婦和哺乳期婦女、有并發癥的患者，諸如肝、腎患者患有其他嚴重疾患的病人、具有已知與之相關的遺傳特異質患者、不同種族和/或人種）；③上市后不良反應/事件數據（對已認識到的風險進行進一步的評價、對潛在風險的深入評價）；④已確認和潛在相互作用的數據（包括食品與藥品以及藥品與藥品的相互作用）；⑤有目的開展的主動監測數據（運用流行病學方法）；⑥對于已知、潛在、遺失風險采取“藥理學分類效應”深入分析；⑦與過量可能相關的潛在風險分析；⑧可能造成傳染源傳播的潛在風險分析；⑨因非法目的誤用而引發的潛在風險分析；⑩因藥品核準標示外（說明書）使用而帶來的潛在風險分析；⑾因藥品核準標示外使用于兒童而帶來的潛在風險分析；⑿其他（不合理用藥）可能帶來潛在風險分析；等。

（三）通過藥物警戒挖掘和確認風險點和風險度

如何完善和得到上述條目下的最真實的數據，是擺在政府和企業面前的難題。就藥品生產企業而言，建議可以通過主動積極開展藥品不良反應監測和常規及非常規的藥物警戒工作，獲取上述信息與資料，這是當前經過各國驗證，普遍認為最為經濟的一種手段。具體建議措施如下：⑴建立健全開展藥物警工作的組織機構；⑵在機構內完善相關制度，將風險管理的理念貫穿從研發、生產、銷售、使用等各個環節；⑶加強內部培訓，建立相關理念；⑷引進和培養人才，掌握適宜開展藥品不良反應監測、藥物警戒和各種流行病學的方法和手段；⑸掌握科學認識和評價自身藥品風險信號的技術；等。

（四）研究可能導致產品風險的各種因素

認識、驗證以至確認藥品的風險點和風險度，是實施風險管理非常重要地一個環節，但若想真正控制藥品風險，則必須以各個風險點為線索，找出導致或可能導致產品風險的各種因素。從手段上來講，大致有兩種方式，即⑴由(已呈現或潛在)風險追本溯源；⑵由(藥品的整個生命周期)源頭推導可能。這是兩種不同追溯問題的方式，既可以采用其中的一種，也可以兩種同時采納，綜合使用。

從具體技術環節分析，無外乎涉及研發、生產、流通、使用等四個方面。其所涵蓋的內容大致如下：⑴研發。在環節可以從處方合理性或化學結構藥理效應，采用的原料、輔料，產生的中間體、各種代謝產物，設計原理和機制，以致采納的命名等方面進行可能產生風險的分析和推衍。⑵生產。這是至關重要的一個環節。在此環節除按已經批準的工藝、標準，嚴格執行GMP生產外，還應考察實際的生產條件和執行狀況，并分析由此可能帶來的各種風險；⑶流通。是一個決不容忽視的環節。運輸、冷鏈、貯存等會直接影響到相關產品的安全性。⑷使用。看似一個與生產企業不相關的環節，但若企業不能真正了解所生產產品在大規模人群的真正使用范圍、用法用量、禁忌、配伍、特殊人群等情況，則由此所引發臨床安全隱患，可能最終企業也難免受累，甚至難脫其咎。

（五）制定、實施風險控制措施

在充分掌握相關產品的風險點、風險度及相關影響因素之后，則需針對不同風險采取不同的控制措施。既然藥品風險難以零化，則采取的控制措施被稱之為“風險最小化”。綜合所有“風險最小化”措施，并根據不同風險的緊迫性和可能危害程度，統籌規劃，有步驟依次實施，并制定成詳細的方案，則被稱之為“風險最小化計劃”，故“風險最小化計劃書”是實施風險控制的重要前置文書。

對于常見的風險控制措施，常規包括：修改說明書、提高標準、改進工藝、信息告知、重點監測、宣傳、培訓、教育、藥房控制、處方大小或正確性控制、患者知情同意、限制性獲得計劃、召回、暫停、撤市等方面，只略陳列，難一而足。

四、小結

綜上可以看出，藥品風險管理是一個系統工程，涉及藥品監管的各個方面。風險管理看似因風險而緣起，但對具體品種進行評價時，脫離不開其療效和效益。風險評價實際是風險/效益的綜合評估，是相對而言的。對其評估不只是一個簡單的技術分析的過程，同時受著相關政策、制度以及社會、經濟發展的影響，既要以科學地態度對待，也應客觀、理性的認識。

藥品風險管理作為一種制度形式，雖然已有國外趨于成型的經驗，但在我國尚須進一步完善，并在實際工作中探索經驗。藥品企業生產企業作為藥品安全第一責任人，無疑是踐行這一制度的最重要主體。這要求其既要充分把握藥品的各種特性，也應以科學發展的眼光面對當前的形勢，既不可畏步不前，更不可掩耳盜鈴。

式中Nz為該水電站的總裝機容量；Nj為作徑流式水電站設計的可靠出力；Nt為作調峰電站的設計可靠出力；C為可靠出力倍比數，為保證水電站能發揮較好的調峰能力，C通常取2～4；bb為本級有效庫容占總有效庫容的比值(bb=Vb/Vz)；bs為為上游合計有效庫容占總有效庫容的比值(bs=Vs/Vz)。

對藥品風險管理的具體實施，雖有國外一些比較成熟的技術要求和具體案例參考，但所有藥品可能產生的風險均具有獨一性，無論是政府在引導和實踐方面，還是生產企業在具體實施時，均不可脫離開自身產品的特性和所處社會、經濟發展環境。應以實事求是，不求完備、全面，科學探索的精神加以研究，與政府一起摸索出適宜中國發展現實狀況的藥品風險管理模式。

王生田.藥事管理學概論.第1版.北京:中國醫藥科技出版社.2005.

劉興倍.管理學原理.第1版.北京:清華大學出版社.2004.

陳易新.上市后藥品風險管理的技術實踐--藥物警戒中的信號發掘和評價，中國處方藥，2007,68(11):53-56.

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陳易新.WHO藥物警戒體系草藥安全性監測指南(二).中國藥物警戒,2007,4(1):6-7.

歐盟人用藥品風險管理制度指南（二）.中國藥物警戒.2008,5(4):235-238.

陳易新：國家食品藥品監督管理局藥品評價中心。