光學活性沙丁胺醇的不對稱合成研究進展*

周 琪， 朱 槿， 鄧金根

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性技術與不對稱合成四川省重點實驗室，四川 成都 610041; 2. 中國科學院 研究生院，北京 100039)

沙丁胺醇(1， Chart 1)是一種有效的腎上腺素β2-受體激動劑[1]，對急性哮喘有很好的療效。早期，1使用消旋體[(±)-1]作為藥物的主要成分。但近年來研究發現左旋沙丁胺醇異構體[(R)-1]的藥效約是右旋異構體[(S)-1]的80倍，且副作用也大為減弱[2～5]。 (R)-1·HCl和(R)-1·酒石酸分別于1999年和2005年被美國FDA批準上市，這使得規模化生產光學純的(R)-1變得迫切需要。

Chart 1

目前，合成光學純(R)-1的方法主要有拆分法和不對稱合成法兩類[6]。拆分法雖適合于大規模生產，但單次拆分效率不高且需耗費化學計量的拆分劑。相對而言，不對稱合成法中通過應用手性輔基或催化計量的手性催化劑誘導，可高效引入手性中心。

本文就光學活性(R)-1的不對稱合成方法的研究進展做簡要評述。其中包括手性輔基誘導、不對稱硼氫化、不對稱催化氫化、不對稱轉移氫化、不對稱雙羥基化反應以及酶催化的不對稱氰醇化反應等。

Scheme1

1 手性輔基誘導的不對稱合成

通過在底物分子中引入手性輔助基團來控制合成產物的立體選擇性是常用的方法。2002年，V K Aggarwal等[7]使用反式-1,3-二噻烷-1,3-二氧化物(2)為手性輔基，與芳基醛通過加成反應制備了手性前體3； 3再經5步反應，以13.7%的總收率獲得ee值為89．0%的(R)-1·AcOH。作者認為，加成反應可能存在4a～4d四種過渡態，其中4a和4d因為亞砜上的氧原子與芳基間的空間位阻較大而不穩定。4b中僅存在堿金屬氧化物的靜電作用，相比之下，同時還含有直立鍵亞砜氧原子與平伏鍵位亞砜硫原子的靜電作用的4c為最穩定的過渡態。因此，手性輔基2主要誘導出(R)-構型的加成產物(Scheme 1)。

2 催化不對稱還原潛手性酮

1分子中含一個與羥基相連的手性碳原子，通過對潛手性酮類化合物的不對稱還原來制備光學活性的(R)-1是相關研究的重點。研究對象的潛手性酮主要有α-亞胺酮和α-胺基酮。下面對這兩類潛手性酮的不對稱還原分別進行評述。

2.1 不對稱還原潛手性α-亞胺酮

E J Corey等[8]發展的使用手性氧氮雜環硼烷為催化劑，硼烷為還原劑的CBS(Corey-Bakshi-Shibata)法廣泛應用于不飽和鍵的不對稱還原中。1994年，Y P Hong等[9]使用手性氧氮雜硼烷催化劑(5a～5d， Chart 2)，在硼烷的作用下，將前體α-亞胺酮(6)進行選擇性還原(Scheme 2)。使用催化劑(S)-5a，得到(S)-1的產率為97．0%， 97．0%ee。不久，該作者在專利[10]中公開了(R)-1的制備方法。在甲苯中，改用(R)-5a為催化劑，對6進行不對稱硼氫化，反應轉化率大于99．0%， (R)-1的ee為95．0%。從這兩個例子來看，CBS法不僅反應效果好，還表明還原產物的構型和催化劑的構型保持一致。

將不對稱轉移氫化反應應用于光學活性(R)-1的不對稱合成也有相關報道。2006年，肖元晶等[11,12]報道了6在有機相中經不對稱轉移氫化制備(S)-1的方法。作者使用(S,S)-Ts-DPEN-Ru(Ⅱ)絡合物(Chart 2)為催化劑，以甲酸和三乙胺混合物[y=n(甲酸) ∶n(三乙胺)]為氫源，研究了在不同溶劑、催化劑和底物比例[r=n(催化劑) ∶n(6)]等條件下6的還原效果。當r=100， DMF為溶劑，y=2.5 ∶5．0，室溫反應24 h獲得了50.0%收率,97.0%ee的7。且當r=1 000時，室溫反應48 h也能獲得45.0%收率和97%ee的7。 7經酯基還原和醋酸酸化后，即可獲得(R)-1·AcOH(Scheme 3)。

2．2 催化還原潛手性酮

K Paul等[13]以[Rh(COD)Cl]2與手性雙磷配體絡合物{(2R,4R)-4-(二環己基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基氨基羰基吡咯烷[(R,R)-MCCPM, Chart 2]}為催化劑，在三乙胺中，對沙丁胺酮(8)進行催化加氫反應。于20 ℃反應23 h，以90．0%收率和70．0%ee得到(R)-1(Scheme 4)。

Chart2

Scheme2

y=n(甲酸)∶n(三乙胺)];r=n(催化劑)∶n(6)

Scheme3

Scheme4

Scheme5

Chart 3

2006年，何煒等[14]以水楊醛和溴乙酰氯為原料，經Friedel-Crafts酰基化反應和叔丁胺取代反應制備了潛手性α-氨基酮(9)。接著，作者以[Rh(COD)Cl]2與自制的手性配體9-氨基(脫氧)-表辛可寧(10， Chart 3)為催化劑，在有機相中進行9的不對稱轉移氫化反應，反應粗品直接在異丙醇中加稀鹽酸酸化，可得到92.0%ee的(R)-1·HCl，總收率35.6%(Scheme 5)。

3 不對稱氧化芳烯

K B Sharpless等[15]發展的鋨催化的不對稱二羥基化反應可高效的將烯烴氧化成手性鄰二醇。利用該方法，陳儉龍[16]采用鐵氰化鉀、碳酸鉀、四水合鋨酸鉀、二氫喹尼定-2,3-二氫雜萘[(DHQD)2-PHAL]的混合物(AD-mix-β)為氧化劑，對芳烯11進行不對稱雙羥基化反應得到二醇12；接著用Ts基選擇性活化伯醇羥基，叔丁胺取代OTs基后，加入硫酸水解，得到總收率30．0%， 99.6%ee的(R)-1·1/2H2SO4(Scheme 6)。

Scheme6

Scheme7

Scheme8

Chart 4

2007年,程青芳等[17]報道了使用自制的手性龍腦基β-二酮與二價鐵絡合物(13， Chart 4)為催化劑， 3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯(14)為起始原料的不對稱環氧化。獲得的手性環氧化物(88.5%ee)用叔丁胺對之進行區域選擇性開環，然后經鹽酸水解成鹽就可以得到(R)-1·HCl，總收率68%，ee提高至93.2%(Scheme 7)。

4 酶催化的不對稱氰醇化反應

1997年，F Effenberger等[18]報道了使用(R)-構型丙酮酸脫羧酶[(R)-oxynitrilase]催化HCN對醛的不對稱氰醇化反應制備手性α-氰基醇(15a和15b)，然后通過對氰基的官能團轉化，最終成功制備(R)-構型特布他林[(R)-terbutaline]和(R)-構型沙丁胺醇前體化合物16a和16b。但是作者發現這兩種前體在使用鹽酸脫保護時，都僅得到(±)-1(Scheme 8)。 1999年，Mino R Caira等[19]在嘗試對丙酮叉保護的沙丁胺醇前體16c(Chart 5)進行拆分時，發現16a～16c在50%醋酸水溶液中于50 ℃反應6 h時，可以在脫去保護基的同時維持產物的對映選擇性不變(Scheme 9)。從而解決了脫叉酮保護基時產物發生消旋的問題。

Chart5

Scheme9

5 結束語

在光學活性沙丁胺醇及其鹽的合成方法中，CBS法雖然反應效果很好(收率97．0%， 97．0%ee)，但需要用到的硼烷作還原劑，毒性大、不安全；使用磷配體的不對稱氫化雖然r較高，但是要求耐壓的反應設備，且反應的對映選擇性較低(70．0%ee)。條件較溫和的不對稱氫轉移反應，能獲得較高的收率和對映選擇性；另外，鐵絡合物催化的氧氣環氧化也具有路線短、選擇性高的特點。總之，進一步尋求溫和、環保和清潔的合成路線和方法是未來不對稱合成光學活性沙丁胺醇的重點研究方向。

[1] Collin D T, Hartley D, Jack D,etal. Saligenin analogs of sympathomimetic catecholamines[J].J Med Chem,1970,13(4):674-680.

[2] Hartley D, Middlemiss D. Absolute configuration of the optical isomers of salbutamol[J].J Med Chem,1971,14(9):895-896.

[3] Hawkins C J, Klease G T. Relative potency of (-)- and (±)-salbutamol on guinea pig tracheal tissue[J].J Med Chem,1973,16(7):856-857.

[4] Penn R B, Friellez T, McCullough J R,etal. Comparison ofR-,S-, andRS-albuterol interaction with humanβ1- andβ2-adrenergic receptors[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:37-45.

[5] Perrin-Fayolle M, Blum P S, Morley J,etal. Differential responses of asthmatic airways to enantiomers of albuterol[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:139-147.

[6] Bakale R P, Wald S A, Butler H T,etal. Albuterol,a pharmaceutical chemistry review ofR-,S-, andRS-albuterol[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:7-35.

[7] Aggarwal V K, Esquivel-Zamora B N. Application of the chiral acyl anion equivalent,trans-1,3-dithiane 1,3-dioxide,to asymmetric synthesis of (R)-salbutamol[J].J Org Chem,2002,67(24):8618-8621.

[8] Corey E J, Bakshi R K, Shibata S. Highly enantioselective borane reduction of ketones catalyzed by chiral oxazaborolidines:Mechanism and synthetic implications[J].J Am Chem Soc,1987,109(18):5551-5553.

[9] Hong Y P, Gao Y, Nie X Y,etal. Asymmetric reduction ofα-ketoimines with oxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiral arylethanolamines[J].Tetrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.

[10] Gao Y, Hong Y P, Zepp C M. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones[P].US 5 442 118,1995.

[11] 肖元晶,譚宙宏,楊琍蘋.α-亞胺酮的不對稱氫轉移合成手性沙丁胺醇的方法[P].CN 1 733 701A,2006.

[12] 肖元晶,楊守寧,石煒,等.α-亞胺酮的不對稱轉移氫化合成(R)-沙丁胺醇[J].有機化學,2006,26(8):1103-1105.

[13] Kreye P, Lenhart A, Klingler F D. Procedure for preparation of (R)-salbutamol by asymmetric hydrogenation of salbutamone using rhodium and chiral divalent phosphine catalyst[P].DE 10 249 576,2004.

[14] 何煒,張邦樂,李曉曄,等. 左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成[J].中國藥物化學雜志,2006,16(4):222-225.

[15] Sharpless K B, Amberg W, Bennani Y L,etal. The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation:A new ligand class and a process improvement[J].J Org Chem,1992,57(10)：2768-2771.

[16] 陳儉龍. 左旋沙丁胺醇制備新工藝[P].CN 1 413 976A,2003.

[17] 程青芳,王啟發,許興友,等. 鹽酸(R)-沙丁胺醇的不對稱合成[J].有機化學,2007,27(12)：1558-1561.

[18] Effenberger F, Jager J. Synthesis of the adrenergic bronchodilators (R)-terbutaline and (R)-salbutamol from (R)-cyanohydrins[J].J Org Chem,1997,62(12):3867-3873.

[19] Caira M R, Hunter R, Nassimbeni L R,etal. Resolution of albuterol acetonide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(11)：2175-2189．