新型含硫雜環席夫堿型大環化合物的合成及其殺菌活性*

吳 慶, 袁澤利, 徐遠飛, 胡慶紅, 鐘永科, 周旭美

(遵義醫學院 藥學院,貴州 遵義 563003)

含2-取代-1,3-二硫雜環基團的化合物具有不同程度的殺菌、殺蟲活性[1,2]，亞胺席夫堿也是較好的抗菌、抗腫瘤活性基[3～6]。目前對先導化合物的設計趨向于將多個具有生物活性的藥效結構單元聚集，以期實現活性疊加。

本文設計將兩個藥效結構單元(2-取代-1,3-二硫雜環基團和席夫堿亞胺官能團)偶合在一個分子中，合成新型含硫雜環席夫堿類抗菌化合物，以期實現目標化合物的藥效活性疊加，獲得抗菌活性優越的先導化合物。

在前期工作[7～9]的基礎上，以乙酰丙酮、烷基二溴和二硫化碳為原料制得含2-取代-1,3-二硫雜環基團的β-二酮(1a和1b); 1與乙二胺發生縮合反應合成了新型含2-取代-1,3-二硫雜環的席夫堿型大環化合物(2a和2b, Scheme 1)，其結構經1H NMR, IR, MS和元素分析表征。初步生物活性測試結果表明，2對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌和普通變形桿菌均表現出優異的殺菌活性。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點儀(溫度未校正);Bruker AV-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Varian 1000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);MS HP-1100型質譜儀;Vario ELⅢ型元素分析儀;SPX-250B-2型生化培養箱(上海博迅公司)。

1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷為化學純;其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)

在三頸瓶中加入DMF 20.0 mL, K2CO35.5 g(40.0 mmol)和乙酰丙酮2.1 mL(20.0 mmol)，攪拌下于室溫反應0.5 h;冰水浴冷卻，一次性加入CS21.33 mL(22.0 mmol),反應1 h;于室溫滴加1,2-二溴乙烷(22.0 mmol)，滴畢，反應14 h。傾入盛有冰水(200 mL)的燒杯中，攪拌析晶，抽濾，濾餅依次用水、95%乙醇洗滌數次，真空干燥得白色粉末1a。

以1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，用類似方法合成白色粉末1b。

1a: 產率78.12%, m.p.165 ℃～168 ℃;1H NMRδ: 3.52～3.75(t, 4H, SCH2), 1.75(s, 3H, CH3); IRν: 2 919, 2 407,1 682, 1 193, 970 cm-1; MSm/z: 200(M+); Anal.calcd for C8H10O2S2: C 47.50, H 4.98; found C 47.48, H 5.02。

1b: 產率73.34%, m.p. 163 ℃～166 ℃;1H NMRδ: 3.68～3.81(t, 4H, SCH2), 1.92～2.15(m, 2H, CH2), 1.76(s, 3H, CH3); IRν: 2 920, 2 410, 1 689, 1 247, 978 cm-1; MSm/z: 217(M++2); Anal.calcd for C9H12O2S2: C 49.97, H 5.59; found C 50.12, H 5.69。

(2)2的合成(以2a為例)

在反應瓶中加入1a(2 mol)的DMF(30.0 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下滴加1,2-乙二胺(4 mol)的95%乙醇溶液20.0 mL(30 min內滴完)，反應約7 h。抽濾，濾餅用DMF重結晶，真空干燥得微黃色晶體2a。

用類似方法合成微黃色晶體2b。

2a: 產率31.72%, m.p.217 ℃～219 ℃;1H NMRδ: 3.66～3.91(t, 8H, SCH2), 4.84～ 5.12(t, 8H, NCH2), 1.75(s, 12H, CH3); IRν: 2 981, 2 893, 2 398, 1 563, 1 228, 947 cm-1; MSm/z: 454(M++2); Anal.calcd for C20H28N4S4: C 53.06, H 6.23, N 12.38; found C 53.10, H 6.05, N 12.40。

2b: 產率38.54%, m.p.220 ℃～222 ℃;1H NMRδ: 3.72～4.01(s, 8H, SCH2), 4.90～ 5.09(t, 8H, NCH2), 1.85～2.22(m, 4H, CH2), 1.78(s, 12H, CH3); IRν: 2 980, 2 895, 2 362, 1 565, 1 230, 950 cm-1; MSm/z: 479(M+-1); Anal.calcd for C22H32N4S4: C 54.96, H 6.71, N 11.65; found C 55.10, H 6.68, N 11.48。

2 結果與討論

2.1 2的結構表征

我們曾嘗試用n≥4的烷基二溴合成更大的含硫雜環-β-二酮，但未達到預期目的。其原因可能是環系較大的含硫雜環不易直接關環。2由于環系較小，通過直接合成法合成，產率中等。

1H NMR分析結果表明，2在3.52～4.01處的吸收峰對應2-取代-1，3-二硫雜環中SCH2質子峰；1.76附近為四個CH3的質子吸收峰;4.84～5.12處對應NCH2質子吸收峰。在1b和2b中還出現2-取代-1，3-二硫雜環中中間-CH2-質子吸收峰(δ1.85～2.22)。

IR分析結果表明，1在1 682 cm-1和1 689 cm-1處的C=O吸收峰在生成2后變為對應席夫堿的C=N特征吸收峰(1 563 cm-1和1 565 cm-1)，這進一步證明了席夫堿結構的形成[5]。在2 919 cm-1和2 893 cm-1處的吸收峰證明1和2中存在-CH3和-CH2-基團；位于1 193 cm-1～1247 cm-1和947 cm-1～978 cm-1處的吸收峰指派為C-S吸收峰[7]。

1和2的質譜分析均觀察到相應的分子離子峰;元素分析的實測值與理論值基本相符。這些數據進一步證明1和2的結構與Scheme 1預期吻合。

2.2 2的殺菌活性

采用瓊脂擴散法[5]測定2的殺菌活性。首先將受試菌均勻地涂在普通瓊脂培養基(牛肉膏、蛋白胨、氯化鈉、血清、瓊脂)的平板上，將在藥液[c(2)=500 μg·mL-1, DMSO(10 mL)+水為溶劑]中浸泡好的藥片(直徑5 mm)放在帶菌的培養基上，放入恒溫箱內，于27 ℃孵育24 h～72 h，觀察抑菌圈大小,結果見表1。從表1可知，2除對大腸桿菌(E.coli)稍弱外，對金黃色葡萄球菌(S.aureus)，枯草桿菌(B.subtilis)和普通變形桿菌(P.vulgaris)均表現出優異的殺菌活性。

表 1 2的體外殺菌活性*Table 1 The in vitro bactericidal activity of 2

*++：強活性；+：中等活性；-：無或弱活性

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