甾體-17-酮肟的Beckmann裂解反應研究*

晏昶皓, 祝曙英, 林成剛, 杲 婷, 史海健

(南京工業大學 化學化工學院, 江蘇 南京 210009)

在甾體激素研究中發現，分子結構的改變可以大大增加療效，減少副作用，并能改變作用的專屬性[1]。對于甾體化合物的合成，改變和修飾A, D環上的官能團非常重要，在D環導入氮原子[2～7]、去除18-甲基、改變18-甲基的立體構型、改變C, D環稠合方式[8～10]等的研究帶來了許多重要結果。

18-甲基為惰性官能團,若能將其轉變成活性較高的官能團,對D環的修飾會變得更容易。Wang[11]利用Beckmann裂解反應使得18-去甲甾體-17-酮類化合物的合成變得非常方便和高產率。我們[12]曾在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2體系中研究了手性多環化合物的Beckmann裂解反應,得到環外雙鍵產物。本文在此基礎上，將底物擴展為甾體-17-酮肟化合物(1a～1i)，通過Beckmann裂解反應合成了環外雙鍵的17-腈基-13,17-5α-開環雄(雌)甾-13(18)-烯衍生物(2a～2i, Scheme 1),其結構經1H NMR, IR, MS和元素分析表征。2是制備18-去甲基甾體的重要中間體。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點儀(溫度計未校正);Perkin Elmer-343型旋光儀(鈉光源，ν= 598 cm-1);Bruker MD 300, 400, 或500 MHz型核磁共振儀(CDCl3作溶劑，TMS為內標);Shimider 1DP440型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜);雙聚焦VG-ZAB-MS型質譜儀(70 eV); Perkin Elmer-241 C型元素分析儀。

Scheme1

1, 17-腈基-13,17-5α-開環雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2a)[12，14]和17-腈基-13,17-5β-開環雄甾-13(18)-烯-3β-乙酸酯(2b)[14]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 2的合成(以2c為例)

在反應瓶中加入五氯化磷680 mg(4.9 mmol)和2,6-二甲基吡啶0.69 mL(10 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，N2保護，攪拌下于-10 ℃滴加1c1.0 g(3 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液，滴畢，反應10 min(TLC跟蹤)。加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應，分液,水層用CH2Cl2(2×20 mL)萃取，合并有機層，依次用水(20 mL), 5%碳酸氫鈉溶液(20 mL)和水(20 mL)洗滌，無水MgSO4干燥；減壓蒸除溶劑，粗品經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]純化得白色晶體2c。

用類似方法合成白色晶體2b～2h和無色黏稠液體2i。

2 結果與討論

實驗結果顯示，九個含不同取代基的甾體酮肟(1)經Beckmann裂解反應,順利地將18-甲基轉變為烯基合成了2，產率均在90%左右;產物中未發現內酰胺。 這說明A, B環上的基團不同, 或構型不同對Beckmann裂解反應的影響不大。即在PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2體系中的的Beckmann裂解反應可以在甾體化合物中廣泛應用。

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