2′-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脫水-12-O-咪唑酰基-6-O-甲基紅霉素的合成*

曹志凌, 姚國偉, 劉瑋煒, 徐 偉

(1. 淮海工學院 化學工程學院,江蘇 連云港 222005;2. 江蘇省海洋資源開發研究院,江蘇 連云港 222005; 3. 北京理工大學 生命學院,北京 100081)

酮內酯類抗生素是新一代半合成紅霉素衍生物，代表性藥物有泰利霉素、塞紅霉素等，均在臨床上顯示出顯著的抗耐藥菌活性[1～3]。2′-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脫水-12-O-咪唑酰基-6-O-甲基紅霉素(1, Chart 1)是合成泰利霉素等新型抗生素的重要中間體[1，4]。文獻方法通常由2′-O-乙酰基-3-羥基-11，12-環碳酸酯-6-O-甲基紅霉素(2)通過氧化得到2′-O-乙酰基-3-酮基-11,12-環碳酸酯-6-O-甲基紅霉素(3);3在不同堿性條件下，分步進行10,11-脫水、12-羥基咪唑酰基化等反應得到1[5，6]。該方法反應步驟較長，產品收率低，且使用鉻酸吡啶鹽(PCC), Corey-kim等氧化試劑，不易操作，對環境友好性差。

Chart 1

Scheme 1

本文在文獻[7，8]方法的基礎上作改進，以DMSO/P2O5氧化2的3-羥基制得3;3以六甲基二硅胺基鈉(NaHMDS)為堿，經消除、咪唑甲酰化“一鍋煮”方法合成了1(Scheme 1)。

改進后的方法具有操作簡便、對環境友好等優點，適合工業化生產。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Mercury-plus 400型400 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Agilent SL Trap質譜儀(MS-ESI); Shimadzu LC-10型液相色譜儀(Hypersil ODS柱,250 mm×4.6 mm)。

2按文獻[6]方法合成，純度96%； NaHMDS四氫呋喃溶液，2.0 mol·L-1，分析純，成都紅勝科技發展有限公司；N，N′-碳酰二咪唑(CDI)，分析純，浙江凱樂化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在三口瓶中加入2 15.0 g(22.8 mmol), DMSO 10 mL和二氯甲烷100 mL，攪拌下于0 ℃～5 ℃加入P2O59.7 g(68.3 mmol),于30 ℃反應4 h;加入三乙胺6.9 g(68.2 mmol)，反應4 h(HPLC監測)。用氨水調至pH 11，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物用丙酮-水重結晶得淡黃色固體313.1 g,收率87.6%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.4 Hz, 3H, CH2CH3), 2.04(s, 3H, CH3in Ac), 2.24(s, 6H, NCH3), 4.16(d,J=7.9 Hz, 1H, 5-H), 4.36(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.61(s, 1H, 11-H), 4.72(dd,J=7.6 Hz, 10.5 Hz, 1H, 2′-H), 5.00(dd,J=2.6 Hz, 10.2 Hz, 1H, 13-H); ESI-MSm/z: 656(M+1)。

(2) 1的合成

冰鹽水浴冷至-10 ℃，在反應瓶中加入3 10 g(15.3 mmol)與CDI 9.9 g(61.1 mmol)的THF(100 mL)溶液，攪拌下滴加NaHDMS溶液12.2 mL(24.5 mmol),滴畢，反應2.5 h;于室溫反應10 h。冰浴冷卻，加入0.5 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液20 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱快速洗脫[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇)=9 ∶1]分離得淡黃色固體1 8.4 g，收率78.0%, m.p.163 ℃～167 ℃;1H NMRδ: 0.94(t,J=7.6 Hz, 3H, CH2CH3), 1.83(s, 3H, 10-CH3), 1.86(s, 3H, 12-CH3), 2.06(s, 3H, CH3in Ac), 2.26(s, 6H, NCH3), 4.11(d,J=8.8 Hz, 1H, 5-H), 4.34(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.73(dd,J=7.8 Hz, 10.2 Hz, 1H, 2′-H), 5.68(dd,J=3.2 Hz, 10.0 Hz, 1H, 13-H), 6.79(s, 1H, 11-H), 7.07(s, 1H, 5″-H), 7.37(s, 1H, 4″-H), 8.09(s, 1H, 2″-H); ESI-MSm/z: 706(M+1)。

2 結果與討論

P2O5屬于酸酐類DMSO氧化法活化劑，其作用機理是將DMSO活化后與醇作用生成氧硫鹽，繼續裂解得酮[9]。三乙胺具有明顯催化氧硫鹽裂解作用，研究結果表明，反應速率隨三乙胺用量增加而升高，當n(三乙胺) ∶n(P2O5) ∶(2)=3 ∶3 ∶1時，3收率87.6%，再增加三乙胺與P2O5用量對收率的影響不大。

氧化反應溫度以30 ℃左右為宜，反應溫度過低，P2O5和氧硫鹽中間體的溶解度降低，導致反應不完全。當反應溫度較高時，產物色澤深，而且HPLC顯示有極性較大的副產物生成，可能是氧硫鹽中間體裂解得到的甲基硫醚化產物。

在堿作用下，受9-酮基共軛作用影響，3的11,12-環碳酸酯基團首先發生β-消除反應，在10,11-位形成雙鍵，釋放出的12-羥基繼而被CDI咪唑甲酰化。因此選擇合適的堿試劑，可以實現兩步反應“一鍋煮”。

考察了NaH, NaHMDS和1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)三種堿試劑的對“一鍋煮”反應的作用效果。使用NaH時收率最低(在50%以下)，原料轉化不完全； NaHMDS作堿反應速度快且收率最高(78.0%)。

NaHMDS不僅具有活化12-羥基的作用，同時也可以將紅霉素內酯環9-位酮羰基和1-位酯羰基烯醇化，產生新的副反應，因此NaHMDS的用量及其與底物的作用方式對收率影響較大。我們以THF為溶劑，加入過量CDI，以滴加方式控制NaHMDS濃度，考查NaHMDS 用量[r=n(NaHMDS) ∶n(3)]對合成1的影響，結果見表1。由表1可以看出，增加r可以提高“一鍋煮”收率，當r=1.6 ∶1.0時，收率最大，再增加r，堿催化引起的副反應增加，收率反而下降。

表 1 r對合成1的影響Table 1 Effect of on synthesizing 1

*r=n(NaHMDS) ∶n(3),收率為3次實驗的平均值,反應條件同1. 2(2)

12-羥基的咪唑甲酰化反應還與CDI的摩爾分數有關，咪唑甲酰化反應為SN2機制。CDI一次性加入，CDI的摩爾分數大，使反應加快，收率提高。當n(CDI) ∶n(3)=4 ∶1時，收率達到最大。隨著反應進行，反應液中會出現白色沉淀，經過檢測，是CDI分解產生的咪唑與NaHMDS作用生成的咪唑鈉鹽。

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