用循環拆分法制備手性萘乙胺*

胡 鍵, 董 菁, 施小新

(華東理工大學 藥學院,上海 200237)

在工業制備光學純化合物時，外消旋體的拆分因其經濟性和可行性仍然是一種最重要、最實用的方法[1]。然而用傳統拆分法，最大理論產率只有50%，非目標對映體往往是廢棄的，對經濟和環境造成很大的負擔。循環拆分是指外消旋體經過拆分得到某種構型的產物，母液中剩下的另一種構型富集的混合物經過消旋化過程轉化為外消旋體后，再進行新一輪的拆分，并循環重復這樣的拆分-消旋過程最終以100%的理論收率得到單一對映體的過程。它突破了傳統拆分的瓶頸，是一種非常有前景的在工業上獲得光學純目標產物的技術[2]。

(R)-1 (R)-2

本文選擇(R)-1-(1-萘基)乙胺[(R)-1]和(R)-1-(2-萘基)乙胺[(R)-2, Chart 1]兩個重要的手性胺作為目標產物進行循環拆分研究。(R)-1是用于治療甲狀腺功能亢進的第二代擬鈣劑藥物cinacalcet的原料[3]；從(R)-1出發，經過修飾得到的光學活性胺可作為手性輔助基應用于不對稱反應中[4]。(R)-1和(R)-2還可作為手性堿拆分多種酸。對映選擇性的合成單一構型的(R)-1和(R)-2還未見報道，光學純的(R)-1和(R)-2均由外消旋體拆分[5～7]制得，但都存在拆分劑本身價格昂貴，難以大量運用、拆分收率不高等缺點。

本文以D-酒石酸為拆分劑,對(RS)-1和(RS)-2的循環拆分過程進行了詳細研究，成功地拆分出單一構型的(R)-1和(R)-2，并完成了非目標對映異構體的消旋化，首次實現了循環拆分(圖1)，進一步提高了拆分總收率，為工業化制備打下了基礎。

圖1(RS)-1和(RS)-2的循環拆分示意圖
Figure1The recycling resolution sketch map of (RS)-1 and (RS)-2

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WZZ-1S型自動旋光儀。所用試劑除了特別指出均為分析純。

1．2 拆分

(1) (R)-1的拆分

(2) (R)-2的拆分

1．3 消旋

(1) (S)-1的消旋

2 結果與討論

2.1 拆分條件篩選

拆分條件同1.2,考察了拆分劑和溶劑對拆分效果的影響，結果見表1。由表1可見，以D-酒石酸為拆分劑，甲醇為溶劑可順利拆分出(R)-1和(R)-2。

表 1 拆分劑和溶劑對拆分1和2的影響*Table 1 Effect of resoluting agent and solvent on resolution of 1 and 2

*R-D-酒石酸: 二苯甲酰-D-酒石酸,其余拆分條件同1.2

2.2 循環拆分結果

1和2的循環拆分結果見表2。由表2可見，通過多次拆分-消旋，(R)-1和(R)-2的收率顯著提高。

表 2 1和2的循環拆分結果*Table 2 The results of recycling resolution of 1 and 2

*拆分條件同1.3

3 結論

綜上所述，本文使用廉價易得的D-酒石酸在甲醇(或50%甲醇)中成功地拆分(R)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-1-(2-萘基)乙胺得到單一構型的(R)-1-(1-萘基)乙胺和(R)-1-(2-萘基)乙胺，ee值和收率都較為理想。對拆分后的結晶母液進行中和提取得到的非目標對映體(含有少量目標對映體)在KOH作用下在DMSO中成功的進行了消旋化，得到的外消旋體經過純化后可投入到新一輪的拆分中，經過三次循環，(R)-1的總收率可達到56%; (R)-2的總收率可達到52%，超過傳統拆分50%的理論產率。

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