5-(呋喃-2-基)-3-苯基異噁唑的合成及其對硫酸鹽還原菌的抑制活性*

陳 剛, 鄧 強, 湯 穎, 陳世軍

(西安石油大學 化學化工學院，陜西 西安 710065)

異噁唑基團是非常重要的藥效官能團，其衍生物具有多種生物活性[1～3], 已經有多種含有異噁唑官能團的藥物成功上市。將異噁唑基團引入到某些活性分子中可明顯提高其抗菌活性[4]。異噁唑類化合物在有機合成反應以及構建天然產物方面的研究也有較多報道[5，6]，異噁唑類化合物的N， O雜環為生物堿和相關天然化合物的全合成提供了特別有效而便捷的途徑。此外，異噁唑類化合物還是重要的潛在農藥[7]。

本文報道苯乙酮和呋喃甲醛在氫氧化鈉作用下制得3-(呋喃基-2)-1-苯基-丙烯酮(1);1與羥氨經串聯反應(縮合、加成和氧化芳構化)合成了5-(呋喃-2)-3-苯基異噁唑(3)，總收率41.2%,其結構經NMR和MS表征。3可用作油田用殺菌劑，c(3)=50 mg·L-1,于35 ℃培養3 h，對硫酸鹽還原菌的抑制率在70%以上。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

VARIAN INOVA 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);HEWLETT PAKARD 2110型質譜儀。

Scheme1

所用試劑均為分析純；色譜用硅膠，青島海洋化工廠。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應瓶中加入苯乙酮2.4 g(20 mmol)和新蒸呋喃甲醛3.0 g(30 mmol)的乙醇(20 mL)溶液,氫氧化鈉0.4 g(10 mmol),攪拌下于室溫反應約8 h(TLC跟蹤,溶液顏色逐漸加深,變為黃色)。蒸出乙醇，殘余物溶于乙酸乙酯(20 mL)，分別用亞硫酸氫鈉溶液(3×20 mL)和飽和氯化鈉溶液(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙酸乙酯，真空干燥得淡黃色油狀液體1，產率92.6%。

(2)3的合成

在反應瓶中加入22.0 g(10 mmol)和鹽酸羥氨0.7 g(10 mmol)的乙醇(20 mL)溶液，攪拌下滴加氫氧化鈉0.4 g(10 mmol)的乙醇(10 mL)溶液，滴畢，回流反應(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，剩余物經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得褐色油狀物3，收率45.5%;1H NMRδ: 7.61(d,J=12.5 Hz, 1H, ArH), 7.58 (d,J=13.5 Hz, 1H, ArH), 7.44～7.47(m, 4H, ArH), 6.62(d,J=15 Hz, 1H, ArH), 6.43(s, 2H, ArH); MSm/z: 211(M+); Anal.calcd for C13H9NO2: C 73.92, H 4.29, N 6.63; found C 73.97, H 4.33, N 6.60。

2 結果與討論

2．1 合成

合成1時，呋喃甲醛能溶于亞硫酸氫鈉溶液，苯乙酮分離較困難，因此本實驗采用呋喃甲醛過量，未反應的呋喃甲醛可用亞硫酸氫鈉溶液洗去，避免了繁復的分離操作。反應溫度對產物純度有一定影響，反應溫度升高反應物顏色加深，TLC顯示有多個產物點，可能是1進一步發生了縮合反應。在室溫下反應，產物經TLC檢驗純度較高。

1與羥氨發生反應生成5-(呋喃基-2)-3-苯基-4,5-二氫-異噁唑(2)，若2能穩定存在，1H NMR應在化學位移3～5顯示一個和兩個氫原子的兩組信號峰。而最終分離得到的化合物的1H NMR化學位移均在6以上，都應該歸屬為芳環上的氫信號；在6以下沒有信號，說明該化合物中沒有非芳環氫原子，即2在空氣中不穩定，無須加入氧化劑就能夠將4,5-位上的兩個氫原子脫去直接氧化芳構化形成3。因此，1與羥氨在空氣中可以發生縮合、加成、芳構化的串聯反應，一步合成3。

2．2 3的抑菌活性

采用中國石油天然氣行業標準SY/T 0532-1993《油田注入水細菌分析方法——絕跡稀釋法》測定3對硫酸鹽還原菌的抑菌活性，考察了濃度[c(3)],培養溫度和培養時間對3的抑菌活性的影響。

c(3)/mg·L-1圖 1 c(3)對硫酸鹽還原菌抑菌活性的影響*Figure 1 Effect of c(3) on inhabitation against Sulfate Reducing Bacteria*于35 ℃培養3 h

于35 ℃培養3 h，c(3)對硫酸鹽還原菌抑菌作用的影響見圖1。由圖1可見,c(3)大于50 mg·L-1抑菌活性變化不大，因此確定c(3)=50 mg·L-1。

c(3)=50 mg·L-1，培養時間3 h，培養溫度對抑菌活性的影響見圖2。由圖2可見,培養溫度對抑菌率的影響不大，考慮到油田地層溫度為30 ℃～40 ℃，因此選用培養溫度為35 ℃。

c(3)=50 mg·L-1， 培養溫度35 ℃，培養時間對抑菌活性的影響見圖3。由圖3可見,培養時間對抑菌率的影響顯著，3 h之內抑制率隨時間變化明顯，3 h之后變化不大，因此培養時間選擇3 h。

Temperature/℃圖 2 培養溫度對抑菌活性的影響*Figure 2 Effect of cultural temperatuer on inhabitation*c(3)=50 mg·L-1,培養3 h

Time/min圖 3 培養時間對抑菌活性的影響*Figure 3 Effect of cultural time on inhabitation*c(3)=50 mg·L-1,培養溫度35 ℃

綜上所述，c(3)=50 mg·L-1,于35 ℃培養3 h，3對硫酸鹽還原菌的抑制率在70%以上。

[1] Konoike T, Kanda Y, Araki Y. Directed lithiation ofN-(t-butoxycarbonyl) aminoisoxazole:Synthesis of 4-substituted aminoisoxazoles[J].Tetrahedron Lett,1996,37:3339-3342.

[2] 袁莉萍,曹瑾,陳亮,等.N-取代苯并噁唑啉酮及N-取代苯并噁嗪啉酮類化合物的合成和生物活性[J].現代農藥,2009,8(1):15-19.

[3] 劉磊,鄭中博,覃兆海,等. 2-吲哚基噁唑啉和噻唑啉衍生物的合成及生物活性研究[J].有機化學,2008,28(10):1841-1845.

[4] Kang Y K, Shin K J, Yoo K H,etal. Synthesis and antibacterial activity of new carbapenems containing isoxazole moiety[J].Bioorg Med Chem Lett,2000,10:95-99.

[5] Delgado F, Martin M R, Martin M V. Influence of conditions andN-substituent on the reactions of 6-methoxy-3-methyl-6,6a-dihydrofuro[3,4-d]isoxazol-4(3aH)-one with hydrazines[J].Tetrahedron,2001,57:4389-4395.

[6] Basra S K, Drew M G B, Mann J,etal. A novel approach to bis-isoxazolines using a latent form of cyclopentadienone[J].J Chem Soc,Perkin Trans1,2000:3592-3598.

[7] 王振寧，胡德禹，宋寶安，等. 具有殺菌活性噁唑類衍生物的研究進展[J].精細化工中間體,2008,38(2):6-10.