2-乙氧羰基-3-甲基-4,5-四亞甲基吡咯的合成*

徐海云, 來蘭梅, 劉 瑛

(商丘師范學院 化學系,河南 商丘 476000)

天然環狀四取代吡咯是一類具有多種生物功能的活性物質，其全合成和結構改良是目前有機化學領域的一大熱點，其中一個非常重要的環節就是各種取代吡咯單體合成子的構筑，獲得這些合成子的難易程度往往是決定反應路線是否合理的關鍵因素[1]。

本文以乙酰乙酸乙酯(1)為起始原料，利用Knorr吡咯法合成了含稠合外環的吡咯單體合成子——2-乙氧羰基-3-甲基-4,5-四亞甲基吡咯(3, Scheme 1)。1在醋酸中與亞硝酸鈉通過肟化反應制得N-羥基亞胺乙酰乙酸乙酯(2);2在醋酸鹽緩沖溶液中經鋅粉還原后再與環己酮加成環化制得3,其結構經1H NMR, IR和元素分析表征。較適宜的反應條件為:1100 mmol,n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0,在醋酸鹽緩沖溶液中回流反應,總收率39%;以多步反應的最佳反應條件通過“一鍋煮”法合成3,收率50%。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型顯微鏡熔點儀(溫度計未校正);BrukerARX 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Bruker Vector型紅外光譜儀(KBr壓片);Perkin Elmer 204B型元素自動分析儀。

Scheme1

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成

在三口圓底燒瓶中加入113.0 g (100 mmol),冰醋酸41.6 mL,攪拌下低于5 ℃滴加亞硝酸鈉8.16 g(120 mmol)的水溶液14 mL,滴畢,于0 ℃反應2 h。用乙醚(3×25 mL)萃取，合并有機相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥,旋蒸除去溶劑得黃色油狀液體2 14.4 g,收率90.40%;1H NMRδ: 1.32(t, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH2CH3), 4.33(q, 2H, CH2CH3); IRν: 3 430(O-H), 2 987(C-H), 2 873(C-H), 1 742(C=O), 1 634(C=O) cm-1。

(2)3的合成

在三口燒瓶中依次加入環己酮2.95 g(30 mmol),無水醋酸鈉21.6 g,冰醋酸90 mL,攪拌下于75 ℃～85 ℃滴加24.8 g(30 mmol)的冰醋酸溶液60 mL[同時分批加入鋅粉5.89 g(90 mmol)],滴畢,回流(95 ℃～100 ℃)反應1 h。冷卻至70 ℃后傾入冰水中，靜置析出沉淀，過濾，濾餅用水洗至中性,用氯仿溶解,過濾,濾液旋蒸除去氯仿得黃色固體,用95%乙醇重結晶得白色晶體3，總收率38.95%(42.00%[2]), m.p.105.6 ℃～107.4 ℃(107.5 ℃～108.5 ℃[2]);1H NMRδ: 1.35(t,J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.74(m, 4H, 5,6-H), 2.21(s, 3H, 3-CH3), 2.42(t,J=5.1 Hz, 2H, 4-H), 2.53(t,J=5.3 Hz, 2H, 7-H), 4.32(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3), 8.86(br, 1H, NH); IRν: 3 266(N-H), 2 978(C-H), 2 933(C-H), 2 988(C-H), 2 908(C-H), 1 666(C=C), 1 756(C=O) cm-1; Anal.calcd for C12H17NO2: C 69.54, H 8.27, N 6.76; found C 69.57, H 8.22, N 6.78。

1．3 “一鍋法”合成3[3]

冰浴冷卻下，在三口燒瓶中加入15.21 g(40 mmol)和無水冰醋酸20 mL,攪拌下滴加亞硝酸鈉3.60 g(52 mmol)的水溶液12 mL(20 min內，不超過10 ℃),于10 ℃反應2 h。室溫靜置過夜，依次加人環己酮4.02 g(41 mmol)和鋅粉7.59 g(116 mmol),用冰醋酸調至pH 3.8～4.0,回流(95 ℃～100 ℃)反應2 h。傾入裝有冰水(200 mL)的燒杯中(鋅粉留在三口瓶中),攪拌后過濾,濾餅溶于三氯甲烷，過濾，濾液旋蒸除去三氯甲烷溶劑，用95%乙醇重結晶得白色晶體3,收率49.76%。

2 結果與討論

2.1 分步法合成3的反應條件選擇

文獻[4]方法用硫酸合成2，本實驗對比了硫酸和醋酸對合成2的影響。用醋酸時收率可達90．4%，明顯高于用硫酸(78.6%)。

表 1 有機酸對合成3的影響*Table 1 Effect of organic acid on synthesizing 3

*反應條件同1．2(2)

由2合成3要用有機酸鹽緩沖溶液調節反應介質的酸性。反應條件同1.2(2)，考察了多種有機酸鹽緩沖溶液對合成3的影響，結果見表1。由表1可見，使用醋酸鹽緩沖溶液的效果最好，3的收率達到43.46%。這可能是因為反應介質的酸性越強， 越有利于中間體胺的生成， 但過量的酸會優先與胺作用， 遮蔽其自由電子，從而影響胺與環己酮之間的親核加成反應[3]。

2.2 “一鍋法”合成3的反應條件選擇

反應條件同1.2(3),考察鋅用量對合成3的影響,結果見表2;考察反應溫度對合成3的影響,結果見表3。

由表2可見，n(Zn) ∶n(1)=2.9 ∶1.0時，收率達到最大(49.76%)。這是由于當鋅粉用量過少時將肟轉變為胺的還原反應進行不完全；當鋅粉用量過多時，環己酮可能會被還原成環己醇從而降低收率。

表 2 鋅用量對合成3的影響*Table 2 Effect of Zn amount on synthesizing 3

*r=n(Zn) ∶n(1),反應條件同1.2(3)

表 3 反應溫度對合成3的影響*Table 3 Effect of reaction temperature on synthesizing 3

*反應條件同1.2(3)

從表3可以看出，反應溫度對收率的影響較大，隨著溫度的逐漸升高收率明顯增加，當溫度升至95 ℃～100 ℃時，收率達到最大值；若繼續升溫收率反而明顯下降。這可能是由于溫度過低時，肟的還原胺化及胺與環己酮的環化加成反應難以發生，而當溫度過高時，又會導致環化反應中副反應速率升高而影響產物的收率[3]。

3 結論

“一鍋煮”法合成3的收率高于分步合成法，也高于文獻值[2]。這主要是因為“一鍋煮”法減少了分步合成方法無法避免的2分離步驟的損失，從而提高了總收率。

[1] Naik R, Joshi P, Kaiwar S P,etal. Facile synthesis ofmeso-substitued dipyrromethanes and porphyrins using cation exchange resins[J].Tetrahedron,2003,59:2207.

[2] Lash T D, Bladel K A, Shiner C M,etal. Porphyrins with exocyclic rings.1.Chemistry of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indoles:Synthesis of acetoxy derivatives,dihydroindoles,and novel porphyrins with four exocyclic rings[J].J Org Chem,1992,57(18):4809-4820.

[3] 胡炳成,呂春緒,蔡超君. 2-甲酰基-3-乙酰基-4-甲基-5-芐氧羰基吡咯的合成[J].應用化學,2008,25(2):223-226.

[4] Zhou L, Haorah J, Chen S C,etal. Nitrosation of glycine ethyl ester and ethyl diazoacetate to give the alkylating agent and mutagen ethyl chloro(hydroximino)acetate[J].Chem Res Toxicol,2004,17:416-423.