碘催化亞胺與二氫呋喃反應(yīng)合成四氫喹啉衍生物*

趙偉杰, 閆鳳美

(黃淮學(xué)院 化學(xué)化工系,河南 駐馬店 463000)

四氫喹啉衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有多種的生物活性[1～3]，如抑制精神活性、抗變活性、抗干擾活性等，而且吡喃喹啉的衍生物還經(jīng)常用于藥物合成。對(duì)四氫喹啉衍生物的合成，應(yīng)用最廣泛和最有效的方法是氮芳基亞胺與富電子烯烴的aza-Diels-Alder反應(yīng)[4]，該反應(yīng)可以被眾多的催化劑所催化。

本文報(bào)道碘催化N-苯基芐基亞胺(1a～1c)與二氫呋喃(2)反應(yīng)合成四氫喹啉衍生物(3a～3c, Scheme 1)的新方法,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1a～1c2

CompabcRH4-MeO2-MeO

Scheme1

1．1 儀器與試劑

WC-1型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(溫度計(jì)未校正)；Varian Inova 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；OA-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

按文獻(xiàn)[5]方法合成1a～1c,N-苯基芐基亞胺(1a),產(chǎn)率80%;1H NMRδ: 8.46(s, 1 H), 7.92～7.88(m, 2 H), 7.48(t,J=3.2 Hz, 3H), 7.27～7.22(m, 2H), 6.95～6.93(m, 2H)。其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純；正己烷在鈉-二苯乙酮回流下重蒸；二氯甲烷經(jīng)氫化鈣處理后使用。

1.2 3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入1a1 mmol和I20.15 mmol的CH2Cl2(10 mL)溶液,攪拌下滴加22 mmol，滴畢，于室溫反應(yīng)12 h。分液，有機(jī)層依次用5%Na2S2O3溶液、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]分離得3a,產(chǎn)率74%[n(cis) ∶n(trans)=32 ∶68]。

用類(lèi)似方法合成3b[產(chǎn)率65%,n(cis) ∶n(trans)=47 ∶53]和3c[產(chǎn)率54%,n(cis) ∶n(trans)=21 ∶79]。

cis-3a: 白色固體, m.p.93 ℃～95 ℃;1H NMRδ: 7.35～7.55(m, 6H), 7.05(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.80(t,J=8.0 Hz, 1H), 6.58(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.25(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.70(d,J=2.8 Hz, 1H), 3.80(m, 3H), 2.75(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.55(m, 1H);13C NMRδ: 144.8, 142.3, 130.0, 128.6, 128.2, 127.6, 126.3, 122.5, 119.0, 114.9, 75.9, 66.6, 57.3. 45.8, 24.5。trans-3a: 無(wú)色油狀液體;1H NMRδ: 7.46～7.24(m, 6H), 7.12(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.79(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.62(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.59(d,J=5.1 Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.85(m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.72(m, 1H);13C NMRδ: 145.3, 141.7, 131.1, 128.8, 128.6, 128.2, 128.0, 120.0, 118.2, 114.6, 76.1, 65.0, 57.6, 43.3, 28.7。

cis-3b: 白色固體, m.p.132 ℃～133 ℃;1H NMRδ: 7.45～7.25(m, 5H), 6.94(d,J=2.8 Hz, 1H), 6.74(dd,J=8.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.50(d,J=8.6 Hz, 1H), 5.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.62(d,J=2.8 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65～3.85(m, 3H), 2.75(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.55(m, 1H);13C NMRδ: 153.0, 142.5, 139.0, 128.6, 127.4, 126.5, 123.5, 116.3, 115.9, 113.8, 76.3, 66.7, 57.9, 55.7, 45.8, 24.3; HR-MS(EI+): Calcd for C18H19NO2(M+) 281.141 6, found 281.141 7。trans-3b: 白色固體, m.p.94 ℃～96 ℃;1H NMRδ: 7.46～7.39(m, 5H), 6.99(d,J=2.8 Hz, 1H), 6.80(dd,J=8.1Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.61(d,J=8.1 Hz , 1H), 4.63(d,J=5.3 Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.87～3.73(m, 2H), 2.49(br, 1H), 2.01(m, 1 H), 1.70(m, 1 H), 1.20(m, 1 H); HR-MS(EI+): Calcd for C18H19NO2(M+) 281.141 6, found 281.141 1。

cis-3c: 白色固體, m.p.132 ℃～133 ℃;1H NMRδ: 7.46～7.25(m, 5H), 6.96(d,J=2.8 Hz, 1H), 6.73(dd,J=8.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.52(d,J=8.7 Hz, 1H), 5.23(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.64(d,J=2.9 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.52～3.80(m, 3H), 2.75(m, 1 H), 2.20(m, 1H), 1.52(m, 1H);13C NMRδ: 153.1, 142.4, 139.0, 128.6, 127.6, 126.5, 123.5, 116.2, 115.8, 113.8, 76.3, 66.9, 57.9, 55.7, 45.9, 24.5; HR-MS(EI+): Calcd for C18H19NO2(M+) 281.141 6, found 281.141 1。trans-3c: 白色固體, m.p.94 ℃～96 ℃;1H NMRδ: 7.46～7.39(m, 5H), 6.99(d,J=2.8 Hz, 1H), 6.80(dd,J=8.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.61(d,J=8.1 Hz, 1H), 4.63(d,J=5.3 Hz, 1H), 4.06(m, 1H), 4.78(s, 3H), 3.87～3.73(m, 2H), 2.49(br, 1H), 2.01(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.20(m, 1H);13C NMRδ: 153.1, 142.4, 139.0, 128.6, 127.6, 126.5, 123.5, 116.2, 115.8, 113.8, 76.3, 66.9, 57.9, 55.7, 45.9, 24.5; HR-MS(EI+): Calcd for C18H19NO2(M+) 281.141 6, found 281.141 7。

2 結(jié)果與討論

以1a與2反應(yīng)為模型，考察了I2用量和溶劑種類(lèi)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1和表2。由表1可見(jiàn)，在沒(méi)有I2的情況下反應(yīng)不能發(fā)生;I2用量為15 mol%時(shí)，產(chǎn)率最高;I2用量進(jìn)一步增加時(shí)，收率開(kāi)始下降。可能是過(guò)量的I2引起了氧化等副反應(yīng)所致。從表2可以看出 ，所有被測(cè)試的溶劑都能較好的得到產(chǎn)物，溶劑對(duì)反應(yīng)的影響不是很大。即使使用含水的混合溶劑，反應(yīng)也能發(fā)生，但收率有所下降。

表 1 I2用量對(duì)1a與2反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of I2 amount on the reacion of 1a with 2

*以CH2Cl2為溶劑,其余反應(yīng)條件同1.2

表 2 溶劑種類(lèi)對(duì)1a與2反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvents on the reaction of 1a with 2

*I215 mol%,其余反應(yīng)條件同1.2

[1] Johnson J V, Rauckman S, Baccanari P D,etal. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and analogues as antibacterial agents:Analogues with high activity and specificity for bacterial dihydrofolate reductase[J].J Med Chem,1989,32:1942-1945.

[2] Carling R W, Leeson P D, Moseley A M,etal. 2-Carboxy tetrahydroquinolines.Conformational and stereochemical requirements for antagonism of the glycine site on the NMDA receptor[J].J Med Chem,1992,35:1942-1946.

[3] Yamada N Kadowaki, S Takahashi K, Umezu K. MY-1250,a major metabolite of the anti-allergic drug repirinast, induces phosphorylation of a 78-kDa protein in rat mast cells[J].Biochem Pharmacal,1992,44:1211-1214.

[4] Povarov L S. Eleectrode kinetic aspects of the kobel reaction[J].Russ Chem Rev,1967,36:656-661.

[5] Bowman R K, Johnson J S. Lewis acid catalyzed dipolar cycloadditions of an activated Imidate[J].J Org Chem,2004,69:8537-8540.