四甲基吡嗪多元醇及其乙酸酯的合成

秦 凱， 李 偉， 崔小兵

(南京中醫藥大學 藥學院，江蘇 南京 210029)

川芎嗪(四甲基吡嗪)是從傘形科藁本屬植物川芎中分離提純出的生物堿，具有抑制血小板聚集、抗自由基、抗組織纖維化、改善學習記憶功能等多種藥理作用[1]。

本課題組發現2,5-二羥甲基-3,6-二甲基吡嗪對正常大鼠離體心臟具有正性肌力作用[2,3]。為進一步研究川芎嗪多羥基衍生物及其酯在正性肌力活性方面的構效關系，本文合成了2,3,5-三乙酰氧甲基-6-甲基吡嗪(4)， 2,3,5,6-四乙酰氧甲基吡嗪(5)， 2,3,5-三羥甲基-6-甲基吡嗪(6)和2,3,5,6-四羥甲基吡嗪(7， Scheme 1),其結構經UV，1H NMR，13C NMR， IR和MS表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

BUCHI B-540型熔點儀(溫度計未校正)；島津 UV-2401型紫外分光光度計(MeOH為溶劑)；Bruker AV-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Thermo Nicolet 100型紅外分光光度計(KBr壓片)；ZAB-HS型質譜儀。

所用試劑均為市售分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 4和5的合成

在反應瓶中加入無水四甲基吡嗪6.8 g(50 mmol)和四氯化碳80 mL，緩慢振搖使其溶解。加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)35.6 g(200 mmol)和過氧化苯甲酰0.4 g，在白熾燈照射下回流反應33 h。冰水中冷卻，抽濾，濾液減壓蒸除四氯化碳得橙黃色液體。加入冰醋酸50 mL和乙酸鈉16.4 g(200 mmol)，回流反應10 h。減壓蒸去乙酸，加入無水乙醇70 mL，攪拌、抽濾、減壓濃縮濾液，殘留物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分離純化得4和5。

4: 淡黃色液體，產率27.1%； UVλmax: 213, 275 nm;1H NMRδ: 5.24(s, 6H, OCH2), 2.53(s, 3H, ArCH3), 2.09(s, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.06(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 20.49(CH3), 20.58, 20.59(CH3CO), 63.40, 63.51, 63.92(CH2O), 145.76, 147.65, 147.91, 151.37(C=N), 170.05, 170.09, 170.12(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 430(C=C), 1 375(C=N), 1 234(CH3), 1 039(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 310(M+, 0.10), 268(M-CH2CO, 12.79), 225(268-COCH3, 11.20), 208(225-OH, 93.98), 207(225-H2O, 12.31), 165(208-COCH3, 96.98), 166(208-CH2CO, 29.34), 148(166-H2O, 100)； HR-MS: Calcd for {[C14H19N2O6]+} 311.123 7, found 311.122 3。

5: 白色固體，產率23．9%(用石油醚-乙酸乙酯重結晶得白色針狀結晶)， m.p.93 ℃～95 ℃; UVλmax: 213， 273 nm；1H NMRδ: 5.28(s, 6H, OCH2), 2.08(s, 6H, CH3CO);13C NMRδ: 20.55(CH3CO), 63.15(CH2O), 147.87(C=N), 170.02(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 433(C=C), 1 369(C=N), 1 243(CH3), 1 050(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 368(M+， 0.02), 325(M-COCH3， 1.05), 283(325-CH2CO， 1.41), 266(283-OH， 17.35), 223(266-COCH3， 3.36), 206(223-OH， 4.50), 164(206-CH2CO， 68.94)； HR-MS: Calcd for {[C16H21N2O8]+} 369.129 2, found 369.129 3。

(2) 6和7的合成

在反應瓶中加入41.1 g(4 mmol)和10%氫氧化鈉溶液10 mL,激烈震蕩后攪拌24 h。用冰醋酸中和過量的氫氧化鈉，減壓蒸餾，殘留物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=6 ∶1]純化得6[用石油醚(60℃～90℃)-無水乙醇重結晶得黃色針狀結晶]。

用類似的方法制得7。

6: 黃色固體，產率95.1%， m.p.114 ℃～116 ℃; UVλmax: 214, 276 nm;1H NMR(D2O)δ: 2.57(s, 3H, CH3), 4.82(s, 2H, CH2), 4.83(s, 2H, CH2), 4.84(s, 2H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 20.79(CH3), 63.62, 64.28(CH2OH), 151.34, 152.61, 153.55, 153.72(C=N); IRν: 3 355(OH), 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 171(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 184(M+， 2.35), 166(M-H2O， 100), 148(166-H2O， 74.72)； HR-MS: Calcd for {[C8H13N2O3]+} 185.092 0, found 185.093 8。

7： 白色固體,產率60．0%; UVλmax: 215, 275 nm;1H NMR(D2O)δ: 4.87(s, 8H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 63.63(CH2OH), 153.72(C=N); IRν: 3 433(OH), 2 931, 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 144(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 200(M+， 0.31), 182(M-H2O， 17.44), 164(182-H2O， 40.49)； HR-MS: Calcd for {[C8H12N2O4Na]+} 223.068 8, found 223.071 6。

2 結論

(1) 用N-氯代丁二酰亞胺[4]和N-溴代丁二酰亞胺均得到相應的四甲基吡嗪鹵代產物及其酯化產物。

(2) 在四甲基吡嗪的溴代過程中用薄層層析進行監測，結果表明反應時間33 h較為合適。此反應產率略低，疑在反應過程中產生了不同取代程度的鹵代物。

(3)2和3可以不經分離純化直接進行下一步反應，從而簡化了操作步驟。

[1] 王艷萍,李文蘭,范玉奇. 川芎嗪藥理作用的研究進展[J].藥品評價,2006,3(2):144-146,150.

[2] 劉崢,周淑媛,李偉,等. Liguzinediol對正常大鼠離體心臟的正性肌力作用[J].中國新藥與臨床雜志,2009,28(4):293-296.

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[4] Uwe E, Claus K, Franz A N,etal. [2.2](2,6)- and [2.2](2,5)pyrazinophanes:Synthesis and molecular structure[J].Chemische Berichte,1990,123(3):523-533.