1-(5-氯甲基-2-羥基-4-烷氧基)苯乙酮的合成

趙樂晶， 蔡志強， 林曉明,3， 石 玉， 孫鐵民， 李祎亮

(1. 沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽 110016； 2. 天津藥物研究院天津市新藥設計與發現重點實驗室，天津 300193； 3. 天津理工大學 化學化工學院，天津 300191)

查爾酮類化合物是一類存在于甘草、紅花等多種藥用植物中的天然有機化合物，其基本骨架結構為1,3-二苯基丙烯酮。由于查爾酮類化合物分子具有較大的柔性，能與不同的受體結合，表現出多方面的生物活性[1]和藥物理活性[2，3]。

為了尋找抗腫瘤活性更高的查爾酮類化合物，我們設計了一系列的查爾酮類衍生物，以期篩選出活性更好的抗腫瘤藥物，此類化合物的結構中均含有1-(5-氯甲基-2-羥基-4-烷氧基)苯乙酮的結構單元。以2,4-二羥基苯乙酮為起始原料，經羥基烷基化和氯甲基化反應，成功地合成了查爾酮類衍生物的關鍵中間體——1-(5-氯甲基-2-羥基-4-烷氧基)苯乙酮(2a～2c， Scheme 1)，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。

2a～2c未見文獻報道，為今后合成抗腫瘤查爾酮類衍生物提供了關鍵的中間體。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度未經校正)；Bruker AV400型核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內標)；

CompabcRMeEt-

Scheme1

Agient 1100型四級桿液質聯用儀。

2-羥基-4-烷氧基苯乙酮(1a～1c)按文獻[4，5]方法合成。

1．2 合成

在反應瓶中加入2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(1a)10.0 g(60 mmol)的冰醋酸(20 mL)溶液,攪拌下滴加甲基氯甲醚9.7 g(100 mmol)，滴畢，于室溫反應3 h。靜置，抽濾，濾餅用少量冰醋酸洗滌，干燥得白色固體2a。用類似的方法合成白色固體2c和2d。

2a： 收率82.5%， m.p.122.1 ℃～123.5 ℃；1H NMRδ: 2.56(s, 3H, CH3), 4.16(s, 3H, CH3), 4.67(s, 2H, CH2), 6.53(s, 1H, ArH), 7.98(s, 1H, ArH), 12.71(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 229.1{[M+H+]}。

2b： 收率87.1%， m.p.128.4 ℃～130.3 ℃；1H NMRδ: 1.36(t,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 2.56(s, 3H, CH3), 4.16(q,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 4.68(s, 2H, CH2), 6.54(s, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH), 12.71(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 243.2{[M+H+]}。

2c： 收率89.4%， m.p.135.7 ℃～137.2 ℃；1H NMRδ: 2.56(s, 3H, CH3), 4.71(s, 2H, CH2), 4.73(d,J=2.0 Hz, 2H, CH2), 5.28(dd,J=6.0 Hz, 1.6 Hz, 1H, CH2), 5.45(dd,J=17.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, CH2), 5.98～6.08(m, 1H, CH), 6.46(s, 1H, ArH), 8.02(s, 1H, ArH), 12.70(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 254.3{[M+H+]}。

2 結果與討論

文獻報道的合成查爾酮類化合物均以2,4-二羥基苯乙酮為原料，利用Mannich反應得到3-位取代的化合物，均未得到5-位取代的化合物。本文選用Blanc反應，可以選擇性地得到5-位取代的化合物，而且利用甲基氯甲醚和冰醋酸進行Blanc反應，反應條件溫和，操作簡單，收率較高，產物易于處理。但此反應在后處理過程中冰醋酸用量不宜過大，否則較難析出固體。

[1] 張彥文,郭宗儒. 查爾酮類化合物的藥理作用和構效關系[J].國外醫學·藥學分冊,1996,23(4):218-223.

[2] 鄭洪偉,牛新文,朱君等. 查爾酮類化合物生物活性研究進展[J].中國新藥雜志,2007,16(18):1445-1449.

[3] Vincenao Rosa De, Ferlini Cristiana, Disefano Mariagrazia,etal. In vitro evaluation of newly developed chalcone analogues in human cancer cells[J].Cancer Chemother Pharmacol,2000,46(4):305-312.