法舒地爾對冠心病患者介入治療的臨床研究

廖馳林 劉華勇 梁東 潘國州 黃夢照

非手術治療冠心病的基本手段經皮冠狀動脈腔內成形術及冠脈內支架置入術已在世界各地廣泛推廣和應用，但部分患者術后再發心血管事件降低了這種治療的有效性。新型、高效的血管擴張藥法舒地爾可有效抑制支架植入術后冠狀動脈新內膜的形成和再狹窄的發生，減輕冠狀動脈的重構，抑制冠狀動脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能，其在防治心腦血管疾病及其他疾病方面具有重要臨床應用。本文就法舒地爾與PCI術后預防心臟事件及再狹窄的關系作一探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2007年3月至2009年9月在我院住院，符合1979年WHO缺血性心臟病診斷標準(急性心肌梗死3例)，均行冠脈造影證實，并行PTCA+支架植入術冠心病患者110例，隨機分為治療組和對照組。治療組56例，男32例，女24例;年齡52～74歲，平均(58.67 ±4.25)歲;對照組54例，男29例，女25例;年齡54～72歲，平均(60.36 ±3.35)歲。兩組中一般資料、病變部位、類型、支架植入數經統計學處理無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 PTCA及支架置入術 冠脈內支架置入法采用經股動脈徑路按常規標準方法進行［1］。所置入支架均為微創醫療器械(上海)有限公司的Firebird2支架。

1.3 治療方法 治療組:術后常規接受正規冠心病二級預防治療，包括阿司匹林75～150 mg/d、波立維75 mg/d的雙重抗血小板治療，積極控制冠心病危險因素如血脂、血壓和血糖的控制。加用法舒地爾注射液10 ml(天津紅日藥業有限公司生產)加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉液射液100 ml靜脈輸注，2次/d。療程14 d。對照組:服用常規西藥同治療組1.4 觀察指標與方法

1.4.1 心臟事件的發生情況 主要指再發心絞痛、因再發心絞痛再入院、再發心肌梗死或因再發心肌梗死再入院等心臟缺血性事件的發生情況，不包括心力衰竭。

1.4.2 安全性檢測 主要觀察患者主訴的不良反應以及治療前與治療結束后進行肝、腎功能及血、尿、便常規等客觀指標的檢查。

1.4.3 療效性檢測每月1次門診復查，觀察患者有無心絞痛、心律失常及心電圖變化。術后6個月復查心電圖活動平板運動試驗，陽性者行冠脈造影。

1.5 統計學方法 采用SPSS 15.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，兩組間率的比較用χ2檢驗，α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者冠脈內支架置入術后6個月出現冠脈事件的對比。

2.2 兩組治療前心電圖變化無明顯差異(P＞0.05)，治療后兩組心電圖均有明顯改善(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者術后冠脈事件的發生情況(例，%)

表2 兩組治療前后心電圖變化(±s)

表2 兩組治療前后心電圖變化(±s)

注:與普通治療組治療后比較*P＜0.01，普通治療組治療后組間比較#P＜0.01

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2.3 不良反應 兩組未發現明顯不良反應，兩組治療前后測定肝功、腎功、血、尿、大便常規，結果均未發現異常。

3 討論

冠心病患者冠脈介入治療術后支架內再狹窄和血栓事件可導致心血管事件發生，主要包括猝死、再發心肌梗死、再狹窄和再次血管重建，這些心血管事件的發生降低了PCI治療的效果，影響著患者的生命安全。有研究［2，3］表明，PCI術后新內膜增生主要是由于支架的支撐所引起，另外，球囊損傷血管內皮后，血液中的生長因子及促細胞分裂劑，尤其是PDGF刺激SMC增殖并從中膜向內膜遷移，同時伴大量細胞外基質復合物的降解和堆積，最終導致增生的新生內膜形成，引起管腔狹窄。

法舒地爾是一種新型異喹啉磺胺衍生物，主要通過抑制Rho激酶而發揮藥理作用:(1)通過與ATP競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點，而抑制Rho激酶的活性，對ROCKI和ROCKII有同等效力［4］。其能抑制細胞內游離鈣的活動，抑制蛋白激酶A、G、C和肌球蛋白的輕鏈激酶，緩解冠狀動脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷，改善冠心病患者的心功能。(2)法舒地爾可明顯抑制乙酰膽堿誘導的冠狀動脈收縮，防止胸痛癥狀和缺血性心電圖變化的出現，而對于全身的血流動力學和基線冠狀動脈血流沒有明顯的影響［5］。(3)近年來的研究提示，Rho/Rho激酶通路參與了對細胞增殖和器官重構的調控。因此，法舒地爾通過抑制Rho激酶可以有效抑制細胞增殖，減輕器官重構。Mat sumoto等［6］報道，法舒地爾可以有效抑制支架植入術后豬冠狀動脈新內膜的形成和再狹窄的發生，減輕冠狀動脈的重構，其機制包括增加新內膜中TUNEL陽性細胞的數量，減少其中溴脫氧尿苷陽性的增生細胞的數量，抑制膠原的沉積等。平滑肌細胞(SMC)遷移在動脈成型術后再狹窄中起重要作用，肌球蛋白磷酸化是SMC能夠完成遷移所必須的生化改變。法舒地爾主要抑制肌球蛋白輕鏈激酶，抑制肌球蛋白磷酸化，從而抑制SMC的遷移，減少內膜增生。法舒地爾并不影響SMC的增殖。Shimokawa等［7］給冠脈損傷的小型豬服用fasudil 5 mg/(kg·d)，8周后冠脈造影證實，fasudil治療組無明顯的冠脈狹窄，其管腔面積明顯大于對照組。

本組觀察結果顯示Rho激酶抑制劑法舒地爾對于PCI術后的患者防治再狹窄，減少心臟事件發生提供一個新的治療方案，且在臨床應用中較為安全，在冠狀動脈痙攣的防治介入中可能有廣泛的應用前景。

［1］叢玉隆.當代血液分析技術與臨床.北京:人民衛生出版社，1997:34.

［2］Gaspardone A，Crea F，Versaci F，et al.Predictive value ofC-reactive protein after successful coronary-artery stentingin patients with stable angina.Am J Cardiol，1998，82(4):515-518.

［3］Pieterma A，Kofflard M，Dewitl E，et al.Late human loss after coronary angioplasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment.Circulation，1995，91(5):1320-1325.

［4］Nagumo H，Sasaki Y，Ono Y，et al.Rho kinase inhibitor HA-1077 prevents Rho-mediated myosin phosphatase inhibition in smooth muscle cells.Am J Physiol Cell Physiol，2000，278(1):C57-C65.

［5］Masumoto A ，Mohri M ，Shimokawa H ，et al.Suppression ofcoronary artery spasm by the RhO2kinase inhibitor fasudil in pa2tients with vasospastic angina.Circulation，2002，105 (13):1545-1547.

［6］Matsumoto Y，Uwatoku T ，Oi K，et al.Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses neointimal formation after stent im-plantation in porcine coronary arteries:Involvement of multiple mechanisms.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24:181.

［7］Shimokawa H，Morishige K，Miyata K，et al.Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arteriosclerotic coronary lesion in a porcine model in vivo.Cardiovasc Res，2001，51(1):169-177.