銀杏葉制劑臨床應用回顧與評價

中圖分類號:R97 文獻標識碼:A 文章編號:1006-1533(2010)08-0344-03

銀杏葉為銀杏科銀杏屬(Ginkgo bilobaL，)植物的葉部，主要化學成分為黃酮類和萜類化合物，具有重要的藥用價值和市場價值，因此國內不少制藥企業開發了許多銀杏葉產品。但由于不同產地的銀杏葉中黃酮類、萜類組分差異顯著，加上一些銀杏葉產品的浸膏質量不穩定、有農藥殘留等因素，所以制劑的質量不一。上海信誼百路達藥業有限公司從種植、提取到制劑實行一體化生產，保證了制劑質量的一致性、穩定性和可控性，并申請了多項成果與專利技術。該公司生產的銀杏葉膠囊及片劑(商品名:百路達)中黃酮醇苷和萜類內酯含量都達到或超過了歐洲和中國藥典規定的標準，臨床應用十幾年來，取得了一定的臨床療效。本文就已發表的有關百路達銀杏葉產品臨床應用的文獻進行回顧總結，以便為今后的合理應用和準確確定其適應證提供參考。

1 心血管疾病

1.1 冠心病心絞痛

硝酸酯類藥物是能迅速緩解各類心絞痛的經典藥物，但血管可對藥物產生耐受性，使其長期應用受到限制。黃雄偉等比較了5-單硝酸異山梨醇酯緩釋劑單用和聯用百路達膠囊治療冠心病心絞痛的療效:將100例確診為冠心病心絞痛的患者，隨機分為治療組和對照組，每組各50例。治療組口服5-單硝酸異山梨醇酯50mg，qd，同時口服百路達膠囊1粒，tid，療程4個月;對照組單用5-單硝酸異山梨醇酯，用法、療程與治療組相同。結果表明，治療組總有效率(95.6%)高于對照組(85.1%)，心絞痛及胸悶癥狀的發作次數較對照組少，心電圖ST段和T波改善較對照組明顯。由此認為，百路達膠囊可明顯增強5-單硝酸異山梨醇酯對冠心病心絞痛的療效，原因可能與銀杏葉中有效成分清除自由基和抗脂質過氧化的作用有關。

另外，楊煥斌也通過隨機對照的方法研究了百路達膠囊用于冠心病心絞痛的療效。將120例冠心病心絞痛患者隨機分為治療組和對照組，每組各60例。治療組口服百路達膠囊，每次1粒，tid，30d為一療程;對照組口服單硝酸異山梨酯，每次1片，tid，30d為一療程。密切觀察兩組患者的臨床癥狀、心電圖和實驗室檢查值等。結果顯示，治療組總有效率和心電圖缺血性ST-T改善率(95%，70%)均優于對照組(60%，45%)，P<0.05;治療組的血液流變學指標和血脂均有所改善，且未產生明顯的毒副作用。說明百路達膠囊用于治療冠心病心絞痛療效優于單硝酸異山梨酯。

1.2 冠心病高同型半胱氨酸血癥

動脈粥樣硬化的發病是一個復雜過程，起始于動脈內皮功能異常，高同型半胱氨酸血癥為其觸發因素。大量基礎和動物實驗研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能通過內皮損傷和內皮功能異常，破壞機體凝血和纖溶的平衡，使機體處于血栓前狀態，從而增加心血管疾病發病的危險性。頊志兵等研究了銀杏葉提取物對高同型半胱氨酸血癥患者血小板、內皮功能的干預作用。研究者將65例冠心病高同型半胱氨酸血癥患者隨機分為葉酸組(33例)和百路達組(32例)。用藥前后測定血清同型半胱氨酸及血漿中血管性血友病因子(vWF)、P-選擇素(Ps)、血栓素B₂(TXB₂)、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGFl，a)的水平。結果表明，用藥后兩組血漿vWF、Ps、TXB₂水平均較用藥前有所降低(P<0.05)，兩組血漿6-keto-PGFla水平升高(P<0.05)。提示百路達膠囊可通過改善TXBM₂6-keto-PGFl失衡和血管內皮功能，降低血漿Ps、vWF水平等，減緩高同型半胱氨酸患者的動脈粥樣硬化和血栓形成。

1.3 原發性高血壓

胡燕紅采用自身對照開放試驗方法，觀察百路達銀杏葉片治療輕、中度高血壓的臨床療效及對血脂、血糖及肝、腎功能和血電解質的影響。90例I、Ⅱ期原發性高血壓患者。給予百路達銀杏葉片1片/次，tid療程6wk，定期測血壓并進行相應的實驗室檢查。結果表明，總有效率為86.67%，有效者用藥第2周血壓即開始下降，平均降幅為(3.17+1.15)kPd(2.10±0.86)kPa，頭疼、頭暈、顏面潮紅、胸悶心悸、失眠等癥狀均有不同程度的減輕，實驗室檢查表明，血總膽固醇及甘油三酯極顯著下降(P<0.01)，高密度脂蛋白極顯著升高(P<0.01)，其余實驗室指標的變化無顯著臨床意義。這表明百路達銀杏葉片用于輕、中度原發性高血壓的治療，可減輕或緩解各種癥狀，并可降低膽固醇、甘油三酯，升高高密度脂蛋白，尤其適合于伴有高脂血癥的輕、中度高血壓患者。

2 神經系統疾病

2.1 急性腦梗死

藥理研究表明，銀杏葉中的銀杏黃酮和銀杳內酯能有效清除氧自由基，抑制脂質過氧化作用，抑制低密度脂蛋白被氧化修飾，保護細胞膜，防止腦細胞和腦功能受到損害。另外。它所含的天然血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，可抑制血小板凝聚而防止血栓形成，有利于腦梗死的治療。陳衛元等以隨機對照的方法考察了百路達銀杏葉膠囊治療急性腦梗死的療效。治療組30例給予百路達膠囊1粒，tid，15d為一療程;對照組30例給予復方丹參注射液16 mL加低分子右旋糖酐500 mL每天1次靜滴，療程15 d。結果顯示，治療組總有效率(93.3%)明顯優于對照組(83.3%)，且治療組血液黏度下降優于對照組(P<0.05)，血脂含量也有所下降。這表明百路達膠囊用于急性腦梗死的治療具有一定的療效。

2.2 血管性癡呆

血管性癡呆是老年人癡呆的重要原因之一，缺乏特異性強而有效的治療藥物。考慮到銀杏葉提取物的藥理作用，趙沂敏等應用百路達膠囊治療血管陸癡呆患者，取得較好療效。研究者將診斷為血管性癡呆的患者90例隨機分為治療組和對照組，每組各45例。治療組治療方法為口服銀杏葉膠囊2粒，每天3次，6wk為一療程，共24wk(4個療程);對照組口服吡拉西坦0.8 g，每天3次，共24wk，治療前后用簡易精神狀態量表(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)對患者進行評分。結果顯示，治療組患者治療后的MMSE評分較治療前明顯升高(P<0.05)，ADL評分較治療前明顯降低(P<0.05)，而對照組均沒有顯著變化。提示百路達膠囊用于治療血管性癡呆能顯示出一定的有效性。

3 肺間質纖維化

肺間質纖維化是多種彌漫性肺間質疾病的最終轉歸，終末期通常導致心肺功能衰竭而死亡。由于本病的發病機制不明，單純西藥治療效果不佳，不少學者嘗試用中藥治療，其中不乏選用銀杏葉提取物者。何明等用隨機對照法考察了百路達膠囊治療肺間質纖維化的療效。45例肺間質纖維化患者隨機分為兩組，治療組(30例)用百路達膠囊1粒，每天3次口服;對照組(15例)用強的松30 mg，每天1次口服。兩組療程均為3個月。比較臨床癥狀、肺功能、動脈氧分壓、CT等指標的變化。結果表明，治療組和對照組的總療效比較差異無顯著性，但兩組，臨床癥狀、肺功能和動脈氧分壓治療后較治療前均明顯改善(P<0.05)，IL-6、IL-8和丁NF-a治療后比治療前也顯著下降(P<0.05)。需指出的是，治療組治療期間肺部再感染次數明顯少于對照組(P<0.05)。其結果表明，銀杏葉提取物有調節患者免疫細胞因子、治療肺間質纖維化的作用，其機理可能與降低調節致肺間質纖維化的細胞因子有關。另外，該文作者還考察了銀杏葉提取物治療SARS后肺間質纖維化的療效與機理。他們將32例SARS后出現肺間質纖維化的患者分為治療組(22例)和對照組(10例)，治療組給予百路達膠囊1粒，每天3次;對照組口服強的松，每天30 mg，療程3個月。結果表明，治療組總有效率為86.36%，對照組總有效率為80%，兩組治療后均有改善癥狀，提高肺彌散功能和血氧飽和度，促進影像學吸收，降低IL-8、IL-6、TNF-a(的作用;銀杏葉提取物治療組治療后較治療前IL-8、IL-6和7NF-a均有明顯下降，且無明顯不良反應，肺再感染次數明顯低于對照組，在統計學上有顯著性差異。研究者認為，銀杏葉提取物治療SARS后肺間質纖維化的機理不同于激素抑制免疫，而前者主要是通過對患者免疫細胞因子調節起作用。

4 其他系統疾病

4.1 糖尿病

糖尿病患者的脂代謝異常、蛋白非酶糖化、氧化反應和血液流變學異常等與糖尿病慢性血管并發癥的發生密切相關。為此，陳靜等考察了銀杏葉制劑對糖尿病患者血脂質、脂蛋白、過氧化脂質的影響。糖尿病患者35例，隨機分為治療組(18例)和對照組(17例)，治療組給予百路達片，每次2片，tid，對照組不用藥，20d后檢測相應指標。結果顯示，治療組和對照組空腹血糖平均值分別下降30.17%和28.91%;患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白呈下降趨勢，高密度脂蛋白呈上升趨勢，但統計學差異不顯著。研究者認為，糖尿病患者使用銀杏葉制劑治療對動脈粥樣硬化的防治具有一定的應用價值，但其病例太少，故尚不能充分證實銀杏葉制劑降血糖的臨床療效。

4.2 腎病綜合征高凝狀態

腎病綜合征的高凝狀態可引起腦梗死、心肌梗死、下肢靜脈血栓等，這也是腎病綜合征患者需要抗凝治療的原因。劉永梅等觀察了銀杏葉制劑對腎病綜合征患者血脂血黏度的影響。35例腎病綜合征患者在應用激素及免疫抑制劑治療的同時，給予百路達片，一次2片，tid療程1個月。結果顯示，治療后患者的血清總膽固醇、甘油三酯的平均值較治療前均明顯降低，高密度脂蛋白均值顯著增高;治療后患者的血黏度指標包括紅細胞壓積、血纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率等較治療前均有極顯著降低(P<0.01);24h尿蛋白和內生肌酐清除率治療后也有極顯著降幅(P<0.01)。說明百路達銀杏葉制劑可有效降低血黏度并改變體內脂質含量，改善微循環，對于腎病綜合征患者的腎功能有一定程度的保護作用。

4.3 抗精神病藥所致的心電圖異常

抗精神病藥經常導致患者出現心電圖方面的改變，主要表現是ST段的變化，包括T波增寬、扁平或倒置、ST段壓低、Q-T延長等，少數患者還會出現心律改變或傳導阻滯。對于此種情況，臨床上主要是采取調整用藥劑量或服用B-受體阻滯劑及丹參等措施，但效果不是很理想。韓鶴松等采用自身對照方法考察了百路達膠囊用于抗精神病藥所致心電圖異常的療效。30例精神分裂癥患者，治療前先進行心電圖檢查，治療后每4 Wk復查一次心電圖，給予百路達膠囊1粒，每天3次，共觀察12Wk。結果顯示，經百路達膠囊治療4wk后，有1/5以上的患者心電圖恢復至正常，總有效率達到44.67%，以后逐漸提高，至第8周時總有效率達到70%以上，第12周結束時80%患者心電圖有了不同程度的改善，且整個治療過程中，未出現明顯的不良反應。但該研究未設立空白對照，用此資料并不能充分肯定百路達銀杏葉膠囊對于抗精神病藥導致的心電圖改變的改善作用。

5 結語

基于臨床驗證的結果，目前國內銀杏葉制劑藥品說明書中表述的適應證為冠心病穩定性心絞痛和腦梗死，因此臨床上應掌握這些適應證。確實有不少的臨床應用實踐表明，百路達銀杏葉制劑除應用于冠心病心絞痛、腦梗死有確切療效外，也用于肺間質纖維化、原發性高血壓、血管陸癡呆和腎病綜合征高凝狀態等疾病的治療，并能取得一定的療效。然而有關的病例數有限，且部分報道所述的觀察時間短，缺乏多中心隨機雙盲的研究資料，并非為循證醫學的結論。就像某些中藥的臨床報道曾稱治療某種疾病有效，但經嚴格的多中心隨機雙盲的研究卻得出相反結果那樣，對于銀杏葉制劑藥品說明書中未述的有關適應證，尚需作進一步的臨床驗證。總之，應根據循證醫學的要求慎重確定銀杏葉制劑的臨床適應證。隨著對銀杏葉成分及其藥理作用、臨床應用研究的深入，可預計，銀杏葉制劑的臨床應用范圍定會進一步擴大。