抗感染藥新品與開發(fā)

中圖分類號：R978 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2010)09-0428-02

據(jù)全球工業(yè)分析公司預(yù)測，全球抗感染藥物(主要包括抗菌、抗病毒、抗真菌藥和疫苗)市場2015年將達1030億美元。推動市場增長的因素是陸續(xù)上市了治療嚴重耐藥性真菌感染新藥及潛在的抗病毒和HIV新藥，肝炎和流感等疾病也為新藥提供了市場發(fā)展的機會。默克公司的雷特格韋(raltegravir，商品名：Isentress)于2008年上市，2010年的銷售額可望達到10億美元。抗H₁N₁流感藥物將顯著提升2009／2010年疫苗生產(chǎn)廠商葛蘭素史克、賽諾菲－安萬特、阿斯利康和CSL等公司的業(yè)績。羅氏／Gilead和葛蘭素史克等公司也顯著得益于奧塞米韋(商品名：Tamiflu，達菲)和扎那米韋(商品名：Relenza)的需求增長，預(yù)測這兩藥2010年的銷售額將是2008年的2倍。

2009年至今，全球批準上市的抗感染新分子實體有4個：鹽酸貝西沙星(besifloxacin hydrochloride)、培拉米爾(neramivir)、特比培南(tebipenem)和鹽酸替拉凡星(telavancin hydrochloride)。

1 口服制課劑

日本明治制果公司的口服碳青霉烯類抗生素特比培南口服制劑(商品名：Orapenem)已在日本獲準上市，用于治療兒科患者的耳、鼻、喉和上呼吸道感染。

特比培南及其前藥特比培南酯(tebipenem pivoxil)的抗菌活性同亞胺培南，尤其對肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌有很強活性，抗青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)與耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的MICgo分別為0.002與0.063ug/mL。

2 注射劑

2.1 培拉米爾靜脈注射劑

BioCryst制藥公司合作伙伴鹽野義制藥公司產(chǎn)品(商品名：Rapiacta)，已在日本獲準上市，用于治療流感。

培拉米爾300 mg單劑靜脈給藥用于治療成人患者非并發(fā)性季節(jié)性流感，600 mg單劑和多劑靜脈給藥治療有高流感并發(fā)癥危險的患者。培拉米爾有300 mg靜脈輸液袋和供配制靜脈滴注液用的150 mg/瓶兩種制劑規(guī)格。鹽野義公司也已完成了培拉米爾兒童用藥的臨床研究。

培拉米爾系一靜脈給藥的強效抗病毒藥，給藥后可在感染部位快速形成高血藥濃度。培拉米爾靜脈注射劑由BioCryst制藥公司開發(fā)，可抑制流感在宿主體內(nèi)繁殖的關(guān)鍵酶神經(jīng)氨酸酶。實驗室研究顯示，培拉米爾對包括大流行性H₁N₁流感病毒株在內(nèi)的多種流感菌株有活性。培拉米爾已對1 800多例并發(fā)性和非并發(fā)性流感患者進行過臨床研究。

2.2 鹽酸替拉凡星注射用凍干粉針

Theravance和Astellas兩公司聯(lián)合開發(fā)的一日1次靜脈注射用脂糖肽類抗生素(商品名：Vibativ)，用于治療下述革蘭陽性菌造成的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(eSSSI)患者：包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)分離菌在內(nèi)的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族(如咽峽炎鏈球菌和中間鏈球菌等)和糞腸球菌(僅對萬古霉素敏感的分離菌)。劑量規(guī)格：鹽酸替拉凡星250和750mg／瓶。

鹽酸替拉凡星具有雙重作用機制：通過干擾肽聚糖聚合和交聯(lián)來抑制細菌細胞壁合成及結(jié)合于細菌膜來破壞其屏障功能。

鹽酸替拉凡星在治療cSSSI患者的臨床研究中顯示安全、有效。兩項大型多國、雙盲、隨機Ⅲ期臨床研究對革蘭陽性菌引起的cSSSI患者以鹽酸替拉凡星(10 mg／kg，一日1次靜脈注射)與萬古霉素(每12小時靜脈注射1g)進行對照研究。總共1867例患者，其中719例為MRSA感染患者。本品達到了療效不低于萬古霉素治療的標準。

3 吸入液

Gilead科學公司的氨曲南(aztreonam)吸入液(商品名：Cayston)，用于改善綠膿桿菌感染的囊性纖維化患者的呼吸癥狀。

本品是10余年來首個獲準用于囊性纖維化患者抗綠膿桿菌治療的新吸人劑。氨曲南吸人液75mg一日3次，療程28 d，以Altera Nebulizer System吸人器(采用PARI制藥公司開發(fā)的eFlow技術(shù)平臺制備的袖珍型特殊釋藥裝置，藉振動使藥液通過含有數(shù)以千計小孔的膜后形成氣霧)給藥。Ahera Nebulizer System和eFlow技術(shù)均是有100年氣霧劑研發(fā)經(jīng)驗的PARI制藥公司專利。

4 滴眼液

博士倫公司的鹽酸貝西沙星滴眼液(商品名：Besivanee)，用于治療細菌性結(jié)膜炎。劑量規(guī)格：鹽酸貝西沙星6mg／mL。

鹽酸貝西沙星是首個和迄今唯一非全身性使用的眼用氟喹諾酮類藥物，具有廣譜(包括最常造成細菌性結(jié)膜炎的菌株)的抗菌活性。

鹽酸貝西沙星系具有N₁－環(huán)丙基的8－氯氟喹諾酮藥物，通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ發(fā)揮抗革蘭陽性菌和陰性菌作用。DNA旋轉(zhuǎn)酶是細菌DNA復制、轉(zhuǎn)錄和修補所需的關(guān)鍵酶；拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是細菌分裂時染色體DNA分隔(partitioning)所需的關(guān)鍵酶。

鹽酸貝西沙星獲準上市是基于其局部抗菌的有效性、安全性、患者耐受性、藥物動力學和藥效學等一系列8項臨床研究的結(jié)果。在對近2 400例細菌性結(jié)膜炎患者的3個中心隨機、雙盲，臨床研究中評價了鹽酸貝西沙星的療效。結(jié)果顯示，鹽酸貝西沙星組的臨床療效和根除細菌的患者比例較安慰劑組大。

5 開發(fā)后期的藥物

喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物受到通用名藥物的市場競爭，銷售額有所下降，但一些處于開發(fā)后階段的抗MRSA新抗生素將有望使該市場邁出大步。這些藥物有埃拉普林(ielaprim)等，均已遞交了上市申請。

5.1 非達霉素(fidaxomicin)

Optimer公司開發(fā)的新一類口服窄譜大環(huán)抗生素中的第一個。本品抑制細菌RNA聚合酶，選擇性地根除致病性難辨梭狀芽孢桿菌，對腸道正常菌落破壞小。本品用于治療難辨梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉，維持結(jié)腸正常的生理條件，降低難辦梭狀芽孢桿菌重復感染的可能性。

2009年，非達霉素與口服萬古霉素對照治療難辦梭狀芽孢桿菌感染的北美Ⅲ期，臨床研究達到了臨床治療的主要終點，即非達霉素的療效不遜于萬古霉素口服制劑(92.1％：89.8％)。此外，非達霉素還達到了復發(fā)率低的第二終點(13.3％：24.0％)。非達霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度與萬古霉素口服制劑相近，安全性也相似。

5.2 埃拉普林

Arpida公司開發(fā)的靜脈注射用二氫葉酸還原酶抑制劑，化學結(jié)構(gòu)與甲氧芐啶相似，用于治療包括MRSA在內(nèi)的細菌引起的cSSSI。

Ⅲ期臨床研究顯示，埃拉普林治療MRSA引起的cSSSI患者的療效可與利奈唑胺相媲美，而耐受性更優(yōu)。在體外，埃拉普林對MRSA、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐一些常規(guī)抗生素的肺炎鏈球菌和革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。埃拉普林已在美國和歐盟遞交上市申請。埃拉普林還在進行口服給藥治療醫(yī)院傳染性肺炎的Ⅱ期臨床研究。

5.3 半酸拉尼米韋(laninamivir octarloate)

第一三共公司開發(fā)的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療與預(yù)防流感病毒A和流感病毒B感染，對耐奧塞米韋的流感病毒也有活性，已在日本申請上市。該藥為吸人劑，使用方便，治療時只要單次吸人即可。

辛酸拉尼米韋對耐奧塞米韋流感A(H₁N₁)感染患者緩解疾病的平均時間較奧塞米韋顯著縮短，40 mg組縮短為60.9 h，20 mg組為66.2 h。但辛酸拉尼米韋在抗流感A(H3N2)或流感B感染患者緩解疾病的時間上與奧塞米韋無顯著差異。辛酸拉尼米韋耐受性好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。

5.4 奧利萬星(orltavancln)

本品為半合成靜脈注射用糖肽類抗生素(商品名：Ramvocid)，化學結(jié)構(gòu)與萬古霉素相似，用于治療包括耐甲氧西林在內(nèi)的革蘭陽性菌引起的cSSSI。奧利萬星的某些性質(zhì)與其它糖肽類抗生素相似，體外對金黃色葡萄球菌、MRSA、腸球菌和鏈球菌等耐藥性和敏感性革蘭陽性菌有強力和快速的殺菌活性。

兩項關(guān)鍵性Ⅲ期試驗研究了每日靜脈注射奧利萬星治療革蘭陽性菌引起的cSSSI的有效性，結(jié)果均顯示奧利萬星治療天數(shù)較對照品(萬古霉素)縮短。此外，在第二項較大的關(guān)鍵臨床研究中，奧利萬星顯著改善了安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素／頭孢氨芐降低19.2％。

奧利萬星原開發(fā)者為禮來公司，2001年轉(zhuǎn)讓給InterMune公司，2005年年底又轉(zhuǎn)讓給Targanta治療公司。7arganta公司已向美國FDA遞交了本品的上市申請，但美國FDA要求補充臨床研究資料。