淺談國外SMO對中國藥物臨床研究產業發展的啟示

摘 要 目的：為我國藥物臨床試驗現場管理組織(SMO)的建立進行初步探究。方法：通過描述性手段，介紹國外SMO的建立、發展狀況和運營模式，并分析SMO的職能、作用及其對我國藥物臨床研究產業發展的重要意義。結果與結論：SMO對于我國GCP的貫徹執行具有一定的強化作用，但需要國家對SMO的政策支持及有效監管。

關鍵詞 藥物臨床試驗 SMO CRC

中圖分類號：R95 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2010)09-0425-03

對于制藥企業來說，新藥上市的時間越快越好，因為上市時間的推遲往往會給企業帶來難以預計的經濟損失。而臨床試驗是新藥上市前的必經過程，通常需要投入大量時間。因此，在保證質量的前提下縮短藥物臨床試驗期成為所有制藥企業追求的目標。其中，能否招募足夠多的、符合要求的受試者人組臨床試驗，是決定藥物臨床試驗期長短的關鍵因素之一。在美國，個體醫生是提供醫療服務的主要群體，約有50％以上的新藥臨床試驗病例由個體醫生完成，但個體醫生人數眾多、各自獨立且分布較散，管理起來十分不容易，且很難實現受試者資源的有效整合。于是，20世紀70年代現場管理組織(Site Management Organization，SMO)在美國應運而生，并于20世紀90年代在歐美及日本迅速發展，成為藥物臨床產業中不可缺少的商業組織。可以說，SMO是臨床資源市場化成熟度顯著提高的產物。對于中國而言，在藥物臨床產業蓬勃發展的大環境下，更加需要合理配置臨床資源，并協調申辦者和臨床機構之間的合作關系，滿足臨床試驗質量與效率的要求。鑒于SMO組織在國內業界尚未被廣泛認識，本文選擇了一家具有代表性的美國SMO-USA公司加以研究和概述，希望對我國藥物臨床試驗的發展有所啟示。

1 美國SMO-USA公司介紹

1.1 公司概況

SMO-USA公司成立于1997年，通過向客戶提供藥物臨床試驗的各項專業服務、幫助其實現預期目標來獲得相應酬勞。目前公司已形成由超過3 500名臨床醫生所組成的臨床研究者網絡，幾乎涵蓋了所有的臨床專業領域。公司還具有強大的為臨床機構提供各項服務的臨床研究協調員(Clinical Research Coordinator，CRC)網絡。公司為藥物信息協會(Drug Information Association，DIA)和臨床研究專業協會(AssociationofClinicalResem'chProfessionals。ACRP)的成員，并且在開展業務時嚴格遵守這些組織制定的倫理準則。

1.2 公司主旨

1.2.1 在全國范圍內建立研究者網絡

公司與全美的有經驗、素質高并有工作熱情的研究者建立穩定聯系，所有的研究者都必須經過專業評估、符合特定的標準方可加入，以確保他們不僅有資格進行臨床試驗，而且具有足夠的受試者以及試驗管理能力。公司只提供符合申辦者或合同研究組織(ContractResearch Organization，CRO)具體要求的專項研究者，這樣可以顯著減少尋找研究者并對其進行資格認定以及啟動，臨床試驗所花費的時間和成本。

1.2.2 為臨床機構提供臨床研究協調員

CRC必須專業且經驗豐富，他們既是研究者的助手，又被賦予了機構現場管理的權力。業務上主要負責各項規范性文件的提交、機構人員培訓、受試者招募和篩選，以及現場數據收集等工作。同時，公司自身的內部管理和質量保證體系可幫助CRC及時發現并解決對試驗結果產生不利影響的問題，以進一步確保試驗快速準確地完成。

1.2.3 確保有足夠的受試者入組試驗

在提供研究者之前，公司會首先評估其病人庫能否滿足試驗對受試者數量的需求。雖然通過精心策劃的廣告能暫時完成招募目標，但公司仍堅持認為事先必須有足夠的病人儲備或者建立一個有效的招募機制來應對受試者更換或需求增大情況的發生。

1.2.4 為機構、研究者和申辦者之間提供持續有效的交流

任何一個成功的臨床研究都離不開各種角色之間持續的溝通和相互支持。由于公司對所承接的項目必須作出順利完成的承諾，因此自始至終都要確保相關部門及其工作人員之間持續的溝通和充分的交流。毫無疑問，有許多不確定因素和突發情況會在研究中出現并影響數據及結果，這就需要具備一定專業經驗和應變能力的人員在現場通過多方協調、加強合作，使問題得到有效解決，而SMO提供的CRC就扮演這一角色。

1.3 具體服務對象及服務內容

1.3.1 為申辦者或CRO提供的服務

無論對于申辦者還是CRO，SMO都可以憑借其強大的臨床信息資源網絡和專業經驗，加速臨床機構和研究者的選擇及資格評估、合同談判和試驗啟動等過程，幫助對方提高效率。尤其在臨床機構的選擇方面，SMO的內部管理和運作程序是為快速提供高素質且滿足客戶特定需求的臨床機構而專門設計的；另外，由于之前同某些特定臨床機構已經合作過，因此公司對這些機構的能力以及過去的表現非常熟悉。

1.3.2 為臨床機構提供的服務

SMO可以為臨床機構提供多種服務，比如依據機構的技術和經驗狀況，幫助其承接合適的新藥臨床研究項目以及通過培訓來提高機構研究人員素質等等，但不會試圖出售機構不需要的服務。公司所提供的服務都是機構根據自身需要專門定制的。以下是公司服務的代表性樣本。

1)試驗管理：配備訓練有素、經驗豐富的CRC，通過現場質量監督幫助研究者更好地完成試驗；為質量保證和培訓工作進行獨立的方案審計，并參與試驗方案的可行性分析；遞交倫理委員會申請，獲得倫理委員會對試驗方案的同意和批準意見；實施受試者招募，根據受試者人選資格來判斷報名者是否符合要求，并且在試驗前做好受試者的知情同意工作；收集所有數據并記錄在恰當的原始文件和病例報告表上，保證病例報告表的完整性、準確性和邏輯性；幫助機構制定試驗預算，并與申辦方協商試驗經費。

2)機構管理：參與現場具體標準操作規程(SOP)的制定；通過對機構硬件設施、人員配置以及管理體系的資格認定來保證試驗質量；財務、管理等方面事務的審計；配合CRA(Clinical Research Associate)的監查工作，協助研究者接受稽查和FDA的視察。

3)機構業務的發展和推廣：幫助機構招攬新的研究項目，挖掘潛在機遇；將所在的機構向其他人或組織進行推廣，幫助機構進行市場拓展和商業能力發展。

4)教育培訓：參與試驗的研究者和工作人員的培訓工作；現場試驗設施的評估；制定和傳發規范性文件。主要包括：試驗中與機構倫理委員會聯絡的相關文書，FDA、HHS(Heahh and Human Services)和HIPAA(HeahhInsurance Portability and Accountability Act)的相關規定、有效的知情同意書、維護受試者權益的倫理學文件、當前的行業標準比如GCP(Cood Clinical Practices)和GLP(Good Laboratory Practice)等以及其他的監管文件。

1.3.3 為CKC提供的服務

SMO承認經驗豐富的CRC對于圓滿完成臨床試驗至關重要，因此不斷地在全國各地尋求新的成員加入CRC網絡。如果發現了符合要求的獨立的CRC，便會主動聯系他，商討與SMO建立合作關系及其個人今后的發展。毫無疑問，公司可以為CRC提供更多臨床試驗的機會。拓展CRC的研究者網絡，這對CRC的個人發展也大有裨益。

1.3.4 公司服務質量和效率的保證

SMO不是臨床研究人員的訓練基地，在成為研究者網絡的一員之前，醫生必須證明他們曾經順利完成過3到5個藥物的臨床研究；而CRC的進入也必須符合嚴格的標準，既然SMO讓他們承擔如此之大的責任，就要首先確保他們具備管理試驗的技術和能力。

由于SMO是基于客戶的具體標準、利用自己的數據庫及信息資源來尋找研究者，在機構篩選和研究者資格評定的過程中所花費的時間和成本都將大大節省。值得一提的是，臨床機構被納入網絡并不意味著它們就容易被SMO推薦，它們必須展示出各自的優點和強項才有可能被選中，此方面SMO也可以為客戶提供相關調查信息。

對于多中心臨床試驗，研究預算與合同通常采取集中討論的方式，從而為所有機構節約談判時間，當預算通過時(指適用于所有機構)，試驗方案便可以在1wk或更短的時間內正式執行。

2 SMO對中國藥物臨床研究產業的現實意義

2.1 整合臨床資源

作為整合臨床資源的專業管理組織，SMO在臨床機構、申辦者(CRO)之間能夠起到溝通、協調的作用。通過臨床機構、研究者及CRC在SMO中的信息注冊，可以形成一個運作良好、溝通有效的臨床資源網，保證申辦者找到符合項目要求的臨床機構，或是臨床機構聘用到合格的CRC，這些都是SMO的專業優勢。一方面實現臨床資源的合理配置，可以節約時間、提高效率；另一方面形成業內的良性競爭，促進中小型，臨床機構、研究者及CRC業務水平的不斷提高。

2.2 發揮協調作用，加強過程管理

在我國，參與臨床試驗的研究者通常是科室的骨干醫生，他們還承擔著繁重的醫療、科研、教學任務，而臨床試驗是一項非常嚴謹的工作，細節上的要求更為瑣碎，許多研究者對按時保質保量地完成試驗任務感到有心無力。如果機構向SMO申請配備CRC的話，臨床試驗中大量瑣碎但又非常重要的事情就不需要研究者親力親為，比如：試驗前的各項準備工作；組織機構人員培訓；受試者的招募與篩選；受試者及其家屬的知情同意工作；原始數據的記錄和轉錄；接受監查、稽查、視察工作等等。CRC可以在把研究者從繁雜的工作中解放出來的同時保證試驗更好地完成。

另外，由于CRC熟悉GCP以及試驗方案，對試驗進程和質量標準有著較強的把握能力，從而可以在現場充當質量監管人員，及時發現問題，向研究者及其他研究人員提出建議、提醒等，減少工作失誤。

2.3 協助政府藥監部門的第三方監管

我國GCP第六十四條規定：“藥品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受藥品監督管理部門的視察。”在申辦者委托臨床機構進行藥物臨床試驗時、藥監部門被賦予第三方監管的責任。視察工作主要是定期進行文件資料檢查，無法時刻停留在試驗現場實施過程管理，然而其第三方性質的監管作用是機構內部管理和申辦者第二方監查所無法替代的。

CRC是由獨立于申辦者和臨床機構的SMO組織派遣，既與利益雙方無重大利害關系，又具有專業知識，能夠深入現場各環節參與過程管理，監督雙方更好地履行契約，保證試驗質量。因此，SMO可以協助藥監部門加強對藥物臨床試驗的第三方監管，提高監管成效。

2.4 保護受試者合法權益

CRC在臨床機構中的一項重要任務就是協助研究者獲取患者知情同意書，與研究者不同，CRC有足夠的時間與受試者交流，向他們充分說明試驗情況，讓受試者心中有數，切實保障他們的完全知情權和同意權。

受試者在接受研究者的臨床診療服務時，其安全性必須得到高度重視。由于CRC身處試驗現場，能夠及時發現不良反應，并協助相關人員采取措施保護受試者的安全。

CRC在試驗前、試驗中和試驗后的隨訪工作均會考慮到對受試者的關懷和照顧，包括受試者的身體健康和精神福利有無受到損害、如何對受試者各項試驗資料和隱私進行保密、以及如何保障他們的其他權益，這樣有助于降低并消除受試者“人體試驗”的不良感覺。

2.5 使臨床試驗收費合理化

我國GCP中規定：“研究者要與申辦者簽署一份臨床試驗財務協議，包括試驗中需要支付的各種費用和研究者的報酬。”然而目前我國臨床收費水平遠低于歐美，相當多的臨床機構和研究者對臨床試驗如何合理收費不甚了解。與通常的醫療業務相比，從事藥物臨床試驗所獲得的經濟效益是少之又少。由于SMO具備計算臨床試驗費用的國際經驗，可以代替臨床機構制定研究預算并同申辦者協商經費，保證臨床機構獲得合理的經濟利益，進一步提高臨床機構及研究者從事藥物臨床試驗的積極性。另外，一旦行業內有了較為完備的收費標準，那么一些盲目的價格競爭也是可以有效避免的。

3 對我國建立SMO的建議

保證藥物臨床試驗質量的關鍵在于臨床機構及研究者的水平。提高研究者從事藥物臨床試驗的積極性，需要政策支持，也要靠市場調節，而這就是SMO存在的真正意義。因此，隨著新藥臨床試驗數量的不斷上升，我國需要建立SMO，利用其特有的市場調節作用來促進我國藥物臨床研究產業的國際化發展。

3.1 政策法規支持

2003年7月，SMO被正式寫人日本的GCP中，被賦予法定地位。目前，日本已經成立了100多家為臨床機構提供外部支持的SMO公司，有效保證了日本新藥臨床研究的順利開展。在我國，2003年新修訂的GCP已經允許申辦者委托CRO執行臨床試驗中的某些工作和任務，也就是說CRO可以合法地通過書面合同的方式承擔部分或全部的申辦者職責，有效降低制藥企業的研發成本。雖然SMO除了向申辦者(CRO)推薦臨床機構和研究者外，更多的職能是偏向于為，臨床機構提供服務，但其促進社會臨床資源合理配置、幫助臨床機構提高臨床試驗質量的作用也是極其重要且無可替代的。因此，SMO的建立和發展同樣需要國家政策法規的支持，承認其合法性是首要條件。

3.2 對SMO的規范和監管

目前，我國的SMO產業尚處在探索期，只有潤東醫藥研發(上海)有限公司等極少數的研發外包企業提供帶有SMO性質的臨床研究服務。但國內已有不少醫藥企業對這種新的商業模式產生濃厚興趣，未來本土SMO的積極涌現具有極大的可能性。為了避免“濫竽充數”的現象發生，我國一方面需要逐步引進臨床水平較高國家對于SM0的資質評價體系和標準，并建立相應的行業協會，制定行規行約、規范行業行為、維護公平有序的競爭環境、促進國際交流與合作，引導和協調本土SMO的建立和發展；另一方面需要國家藥品監督管理機構對SMO的監管，建立相應的安全責任體系，發揮SMO應有的積極作用，杜絕任何有違倫理性和科學性的行為。事實上，政府部門也可以借助SMO的專業化服務，幫助制藥企業和臨床機構貫徹執行國家的相關政策法規，達到加強對藥物臨床研究規范化管理的目的。

龐大的病人群體、基礎設施完備的臨床研究機構以及高素質的研究人員構成了我國豐富的臨床資源。基于這個優勢，國外多中心藥物臨床試驗和新藥臨床試驗不斷向我國推進，國內目前也已成立了300多家藥物，臨床試驗機構。因此，同其他國家相比，SMO應當更符合我國臨床研究產業發展的需求。相信在國家政策的支持和科學監管下，通過不斷的學習和實踐，我國一定可以走出具有自身特色的SMO發展之路。